对肺癌患者来说，大约一半肺癌患者具有敏感基因突变，最常见的是EGFR或ALK融合突变。这部分患者使用靶向药治疗就能控制住肿瘤，有效率高达70%以上。但是绕不过一个问题——耐药，其中EGFR是非小细胞肺癌常见突变，目前有1、2、3代靶向药物可用，作为EGFR第三代靶药的奥希替尼（osimertinib），初治首选可达到18.9个月的无进展生存期，可谓史上最高，目前被肺癌患者广泛使用。不过，部分使用奥希替尼的患者会出现耐药，耐药以后，该如何应对，下面分析两个真实案例。

　　案例1：奥希替尼耐药后，基因检测发现BRAF V600E突变，为肺癌患者带来新的治疗机会

　　女性患者，65岁，因反复咳嗽1月余于入院就诊，无“高血压、糖尿病”病史，无吸烟史，无肿瘤病史。诊断为左上肺腺癌（右侧胸膜、骨、肝），存在EGFR L858R突变，使用埃克替尼进行治疗。7个月后，新増腹腔积液，肝转移灶增大；头颅MR提示脑转移，出现疾病进展，存在一代药耐药。

　　基因检测发现：患者存在T790M突变，开始使用奥希替尼，使用3个月后，又出现肝转移灶增大，脑转移病灶增多增大，提示可能出现奥希替尼耐药。

　　患者继续进行基因检测，发现有EGFR L858R、T790M、BRAF V600E突变，临床试验结果提示，奥希替尼耐药机制中约有3%患者出现BRAF V600突变，2018NSCLC指南中推荐检出BRAF V600E突变的非小细胞肺癌患者一线可通过达拉非尼联合曲美替尼治疗。

　　患者使用针对BRAF V600E的靶向治疗后，肺部病灶稳定，头颅转移灶明显缩小，肝病灶缩小（＞50％）。

　　案例2：奥希替尼耐药之后，用回第一代靶向药物吉非替尼获效

　　本案例的患者是一名非吸烟的女性，诊断为肺腺癌Iva期，基因检测为EGFR基因的19外显子缺失突变，使用标准计量的阿法替尼，肿瘤缩小达到部分应答，控制的时间达到了30多个月。

　　病情进展后，做二代基因检测发现存在EGFR基因的T790M突变，开始使用奥希替尼，每日计量为80mg，部分应答，泰瑞沙表现出了治疗效果。

　　奥希替尼使用7个月之后，病情出现进展，进行二代基因检测发现了EGFR基因的19外显子缺失突变、EGFR基因的C797S突变，但是EGFR的T790M突变丢失了。

　　研究表明：如果EGFR基因的19外显子缺失突变、T790M突变、C797S突变都存在（19del阳性/T790M阳性/C797S阳性），则对第一代药物和第三代药物都是耐药的。但是，如果是T790M突变阴性，只有EGFR的19外显子缺失突变和C797S突变（19del阳性/T790M阴性/C797S阳性），则癌细胞对三代药物耐药，但是重新对一代、二代药物敏感。基于这一临床前的试验数据，患者开始在医生指导下重新使用第一代靶向药物吉非替尼。

　　重新使用吉非替尼，患者的临床症状得到了明显的缓解，治疗4周后CT影像学显示肿瘤病灶缩小。

　　总结：奥希替尼耐药以后，建议患者进行基因检测，以找出突变基因，从而知道后续的治疗。

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