近日，Journal of Clinical Oncologyn（临床肿瘤学杂志） 杂志发表了一篇文章，内容主要介绍了乐伐替尼联合K药治疗多种晚期实体瘤的疗效，并对患者可接受的最大剂量进行了研究，结果显示，在肾癌，子宫内膜癌等多种实体瘤中，较之前单药or联合治疗，本次试验疗效都有很大突破，或将加速申请获批，本文详细介绍。

　　

　　Keytruda，俗称K药（另外有O药Opdivo、T药Tecentriq、I药Imfinzi），未在中国上市前就声名显赫——曾治好了美国前总统卡特的脑瘤。18年超过O药Opdivo成为全球范围内销售收入最高的免疫制剂。乐伐替尼，又翻译为仑伐替尼（Lenvatinib），研发代号E7080，是日本卫材（Eisai）公司研发的血管内皮生长因子受体 1-3（VEGFR 1-3）、成纤细胞生长因子受体 1-4（FGFR 1-4）、血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）、RET 和 KIT 的口服多靶点抑制剂。
　　
　　临床试验，这是一项IB/II期临床试验研究，旨在研究乐伐替尼+K药治疗多种实体瘤患者的安全性，患者可接受最大剂量和抗肿瘤活性。
　　
　　II期试验患者主要纳入标准为：年龄≥18岁，先前接受过的全身治疗方法≤2次，ECOG评分状态为0或1，血压≤150/90mmHg，在首次服用研究药物后的28天内进行过抗癌治疗的患者不予纳入。
　　
　　在2015年7月31日至2018年3月1日期间，IB期招募患者13名，II期扩张期招募124名，共招募患者137名。招募的患者为30（22%）例转移性肾细胞癌（RCC），23（17%）例子宫内膜癌，22（16%）例头颈部鳞状细胞癌（SCCHN），21（15%）例黑色素，21（15%）例非小细胞肺癌（NSCLC）或20（15%）例尿路上皮癌患者。在研究的II期部分中，所有患者接受乐伐替尼口服20mg，每天一次联合K药200mg，每三周注射一次。治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。
　　
　　II期主要研究终点为第24周时各类患者的客观缓解率（ORR），被定义为24周时最佳的总体缓解，次要研究终点包括总体的客观缓解率（ORR），无进展生存期（PFS）以及缓解持续时间（DOR）。
　　
　　试验结果显示，在RCC患者中，第24周ORR为63%，数据截止时，总ORR为70%，中位DOR为20.0个月，中位PFS为19.8个月。在子宫内膜癌患者中，第24周和总ORR均为52%，中位DOR未达到，中位PFS为9.7个月。在SCCHN患者中，第24周ORR为36%，总ORR为46%，中位DOR为8.2个月，中位PFS为4.7个月。在黑色素瘤患者中，第24周和总ORR均为48%，中位DOR为12.5个月，中位PFS为5.5个月。在NSCLC患者中，第24周和总ORR均为33%，中位DOR为10.9个月，中位PFS为5.9个月。在尿路上皮癌患者中，第24周达到了ORR，总ORR为25%，中位DOR未达到，中位PFS为5.4个月。
　　
　　总体而言，在所有患者中，47%（65名/137名）的患者实现了完全或部分缓解。试验结果显示，在这项Ib/II期研究中，乐伐替尼+K药表现出可接受的安全性，并在患有某些实体瘤的患者中显示出了抗肿瘤活性。确定了MTD（最大耐受量）和II期推荐剂量为乐伐替尼20mg每天一次联合K药每3周静脉注射一次200mg。
　　
　　本次试验与先前试验对比，另外，试验中所有患者的ORR从25%—70%不等，这些试验结果对患者都是非常有利的。在先前的肾癌（RCC）试验中，乐伐替尼单药二线治疗RCC，ORR为27%，Keynote 427试验中K药单药一线治疗晚期RCC，ORR为34%。而本次研究中，ORR获得率则为70%。在先前Study 11子宫内膜癌试验中，乐伐替尼联合K药ORR为38.3%。而本次研究中，第24周时ORR获得率已为52%。
　　
　　在先前的黑色素瘤试验中，乐伐替尼单药治疗晚期黑色素瘤，ORR仅为9.7%，Keynote 006试验中K药单药治疗晚期黑色素瘤，ORR也仅为36%。而本次研究中，ORR获得率为48%，接近一半！
　　
　　不良反应：乐伐替尼+K药的安全性与先前乐伐替尼和K药单药治疗试验中观察到的安全性一致。在所有患者中，最常见的不良反应（发生率≥20%）为疲劳（58%），腹泻（52%），高血压（47%），甲状腺功能减退（42%），食欲下降（39%），蛋白尿（36%），恶心（32%），语言障碍（30%），口腔炎（30%），关节痛（28%），体重减轻（21%）。
　　
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