尤文肉瘤及骨肉瘤的治疗仍然极富临床挑战，患者的中位OS仅有12个月左右，目前尚无标准的治疗方案。既往研究显示，HFG/MET通路的激活可能导致肉瘤的进展。异常新生血管在骨肉瘤及尤文肉瘤的转移中发挥重要作用。74%的骨肉瘤患者表达VEGFA，且PFS在VEGFA阳性的患者较阴性的患者更差，在尤文肉瘤中同样有相似的发现。
研究方法：CABONE研究是一项单臂、多中心、前瞻性2期临床研究。入组患者均为年龄＞12周岁且组织病理学确认的晚期尤文肉瘤及骨肉瘤患者，患者PS评分0-1分且器官储备功能良好。研究不对患者的既往治疗线数进行严格限定。对于尤文肉瘤的患者，在组织病理学诊断的基础上需进一步通过荧光原位杂交或RT-PCR的方法评估EWS基因突变。治疗开始前需要有21天洗脱期。
主要排除标准包括既往接受过卡博替尼治疗的患者或入组前21天接受过骨转移放疗的患者及首剂治疗前2周接受过其他任何小分子药物治疗的患者。符合入组标准的患者接受卡博替尼60mg/天(16周岁以下接受40mg/天的治疗剂量)，每28天一个治疗周期。治疗应当持续进行，直至疾病进展、不可耐受的毒性反应，患者撤销之情同意。
实验室检查在基线、第2周、第4周及以后每4周进行一次。卡博替尼允许从60mg减量至40mg并进一步减量至20mg的剂量，允许治疗暂时中止，但中止时间超过28天的患者应当停止卡博替尼治疗。每8周进行一次疗效评估。PETCT在基线及治疗后第一周期分别检查一次，并基于PERCIST 1.0标准进行代谢反应的评估。
尤文肉瘤的主要研究终点为6个月内的ORR，骨肉瘤的治疗终点分别为ORR及6个月的PFS率，次要研究终点包括6个月的PFS率(仅对于尤文肉瘤的患者而言)、最佳反应、1年及2年的PFS率和OS率、代谢反应及安全性。预设的探索性分析包括分析VEGF-A、HGF及可溶性VEGFR2和MET与疗效之间的相关性。
该研究基于Simon’s两阶段设计法，在尤文肉瘤组，H0和H1分别为5%和20%，I类错误和把握度分别设定为5%和20%，共需要41例患者(其中第一阶段需要21例患者)；在骨肉瘤组，ORR的H0和H1分别为5%和20%，6个月PFS率的H0和H1分别为25%和50%，同样需要入组41例患者(其中第一阶段需要21例患者)。所有接受至少1个周期卡博替尼治疗的患者进行疗效及安全性分析。
探索性事后分析包括：1、生长校正指数(GMI, 定义为卡博替尼的PFS与最近一次治疗方案的PFS之比，大于1.33认为有意义)；2、卡博替尼治疗1周期后，代谢反应与患者PFS及OS之间的关系。
研究结果：2015年4月至2018年7月，共计90例患者入组(每组各45例)，尤文肉瘤组和骨肉瘤组分别有6例和3例患者因方案违背，排除疗效分析人群，因此两组分别有39例和42例患者纳入疗效分析人群尤文肉瘤组和骨肉瘤组分别有93%和62%的患者接受过前线治疗，中位治疗线数均为2线。经过中位31.3个月的随访，尤文肉瘤组分别有8%和33%的患者仍然接受治疗和仍然存活，ORR为26%，49%的患者最佳疗效评估为稳定，其中38%的患者瘤体在稳定中有缩小；骨肉瘤组经过中位31.1个月的随访后，分别有7%和24%的患者仍然接受治疗和仍然存活，ORR为12%，62%的患者最佳疗效评估为稳定，其中33%的患者瘤体在稳定中有缩小尤文肉瘤组患者的PFS和OS分别为4.4个月和10.2个月，6个月、12个月和24个月的无进展率分别为33%、18%和5%，OS率分别为84%、48%和14%。肿瘤有代谢反应的患者比例为42%，评估为部分代谢反应、稳定代谢反应和进展代谢反应的患者，其PFS分别为5.4个月、4.2个月和2.7个月；骨肉瘤组患者的PFS和OS分别为6.7个月和10.6个月， 6个月、12个月和24个月的无进展率分别为52%、9%和9%，OS率分别为78%、38%和23%。肿瘤有代谢反应的患者比例为42%，评估为部分代谢反应、稳定代谢反应和进展代谢反应的患者，其PFS分别为7.2个月、5.4个月和1.8个月。
就安全性来讲，最常见的3度及以上不良反应分别为低磷酸盐血症(尤文肉瘤和骨肉瘤组分别为11%和7%)、AST升高(尤文肉瘤和骨肉瘤组分别为4%和7%)、手足综合征(尤文肉瘤和骨肉瘤组分别为7%和4%)、气胸(尤文肉瘤和骨肉瘤组分别为2%和9%)及中性粒细胞减少(尤文肉瘤和骨肉瘤组分别为4%和9%)。68%的患者出现严重不良事件，21%的患者因治疗相关的不良反应导致剂量降低，无患者因治疗导致的不良反应死亡。
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