在ALK系列文章里面介绍了一代ALK抑制剂克唑替尼、二代艾乐替尼、色瑞替尼、布加替尼后，今天介绍下辉瑞研发的三代药物——劳拉替尼。

　　

　　耐药机制，经过多年研究，在已知的发现中，总结出ALK耐药机制主要有两种，一种是非ALK依赖型，主要有旁路激活或者下游通路活化（如KRAS突变）和组织学类型转化（如小细胞癌转化、上皮-间质转化、肉瘤样癌）；另一种是ALK依赖型，主要有ALK拷贝数增加和ALK激酶域突变，本文重点说明ALK激酶域突变，为ALK一代、二代TIKs耐药后的激酶域突变类型。对于一代、二代TKI的耐药突变频率分布，可以看出G1202R的频率最高，其次有F1174L/C、L1196M、I1171T/N/S等。
　　
　　药物机理，劳拉替尼是一种激酶抑制剂，靶点有ALK和ROS1，除此外还可以抑制TYK1、FER、FPS、TRKA、TRKB、TRKC、FAK、FAK2和ACK。劳拉替尼对ALK激酶区域的多种的突变类型有显着的抑制作用，包括在克唑替尼和其他ALK抑制剂疾病进展时在肿瘤中检测到的一些突变。可以看出，劳拉替尼几乎可以克服所有单一的ALK突变耐药，但对部分组合突变的抑制效果要弱一些（IC50＞100nM）。
　　
　　临床试验，B7461001是一项非随机性、剂量变化、活性估计、多组、多中心临床试验，招募215名既往接受过≥1种ALK抑制剂治疗过的ALK阳性转移性非小细胞肺癌NSCLC患者，根据实体瘤反应评估标砖RECIST1.1版、患者需要至少有1例可测量靶病变的转移性疾病，ECOG状态0-2，通过荧光原位杂交FISH测定或免疫组织化学IHC测定肿瘤组织中的ALK基因重排所有患者中，女性占比59%，白人占比51%，亚裔占比34%，中位年龄是53岁（29-85岁）、≥65的比例18%，经ICR评估的脑转的患者比例为69%、其中60%接受过脑补放疗、89人有ICR可测量的疾病。接受劳拉替尼100mg口服、每日一次的治疗后，主要试验结果是总体客观缓解率ORR、颅内ORR，其他结果为缓解持续时间DOR和颅内DOR。试验结果显示，ORR为48%（95%CI，42，55）、其中完全缓解率CR为4%、部分缓解率PR为44%，中位缓解持续时间mDOR为12.5个月（95%CI，8.4，23.7）。
　　
　　89位脑转患者的效果如上表所示，颅内ORR为60%（95%CI，49，70）、其中完全缓解率CR为21%、部分缓解率PR为38%，中位缓解持续时间mDOR为19.5个月（95%CI，12.4，未到达）。
　　
　　不良反应，在B7461001研究的295名患者中，劳拉替尼常见的不良反应有：水肿（57%）、周围神经病变（47%）、认知效应、呼吸困难（27%）、疲劳（26%）、体重增加（24%）、情绪效应、关节痛（23%）、腹泻（22%）。
　　
　　劳拉替尼常见的3~4级不良反应有：呼吸困难（5.4%）、体重增加（4.4%）、水肿（3.1%）、周围神经病变（2.7%）、认知效应（2.0%）、情绪效应（1.7%）、呕吐（1%）。
　　
　　另外，随附1-3代ALK-TKIs的不良反应对比表，可以看出整体来讲，各个TKI的不良反应集中在胃肠道，相对来讲、艾乐替尼和劳拉替尼的胃肠道不良反应比例较小，克唑替尼、色瑞替尼与布加替尼比例较大。
　　
　　详情请访问 劳拉替尼 https://www.kangbixing.com