奥希替尼/奥西替尼耐药机制的研究一直在临床研究中占据重要地位。一线和二线服用奥希替尼/奥西替尼耐药机制异同。一线使用奥希替尼/奥西替尼耐药后:最常见的耐药机制包括MET扩增及EGFR-C797X突变,其余还有PIK3CA、HER2扩增/突变、SPTBN1-ALK、BRAF V600E、KRAS及细胞周期基因改变等等。
而二线使用奥希替尼/奥西替尼耐药后:最常见的突变为EGFR获得性突变及MET扩增,其中EGFR获得性突变又以C797s为主,其他还有细胞周期基因改变、HER2扩增、PIK3CA、癌基因融合及BRAF V600E等等。综上所述,无论一线或二线用药,奥希替尼/奥西替尼耐药后突变多为MET扩增及C797s共突变,后续治疗方案的研究也主要集中于这两个基因突变的用药,探索奥希替尼/奥西替尼耐药的新机制和与之对应的治疗策略研究正在进行。
既往对于奥希替尼/奥西替尼耐药机制的研究更多的是来自二线使用后的情况,随着越来越多的患者在一线治疗中使用奥希替尼/奥西替尼,对一线治疗后耐药机制的研究将更加深入。影响奥希替尼/奥西替尼的耐药机制的因素可能有:肿瘤的异质性,共存分子突变等,所以对于无论是一线还是二线使用奥希替尼/奥西替尼的患者,进展后均建议再次行肿瘤组织活检,或血浆基因多态性分析,来进一步明确耐药机制。
二次活检后利用大Panel基因检测的方式,对于奥希替尼/奥西替尼一线治疗失败后,可进一步明确是HER2扩增还是MET扩增,抑或是小细胞肺癌(SCLC)的转化等。随着耐药机制研究的深入,耐药后治疗的处理方式也会更加多样化,总体而言,一线治疗使用奥希替尼/奥西替尼后将面临EGFR敏感突变如何优化选择的问题。
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