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抗肿瘤药物恩西地平(enasidenib)研发的故事

时间:2020-05-21 13:09 来源:康必行海外医疗 作者:康必行海外医疗

  抗肿瘤药物恩西地平(enasidenib)研发的故事,2017年8月1日,FDA批准Celgene/Agios合作开发的IDH2抑制剂Enasidenib(IDHIFA?)用于复发难治性成人急性髓系白血病的治疗。这是历史上第一个批准的与代谢相关的一类抗癌新药。

恩西地平  

  恩西地平Enasidenib的研发效率堪称奇迹。正常的IDH(异柠檬酸脱氢酶)是参与三羧酸循环的重要限速酶,催化异柠檬酸脱羧生成alph-酮戊二酸和二氧化碳,为细胞产生ATP的能力供应。然而,IDH2的突变与癌症的相关性研究,只是在2006年才第一次报道。在2006年的《科学》杂志上,Sj?blom,Tobias等第一次报道IDH突变与癌症的相关性,他们分析11例乳腺癌和11例结肠癌患者的13,023个基因,在一例结直肠癌患者中检出IDH突变。
  
  2年后的2008年,同样一组科学家采用全基因组测序,在一小组脑胶质瘤患者中检出大约12%的IDH突变。在这之后,关于IDH突变与癌症的关系成为研究热点之一,在脑胶质瘤中较为常见,在血液肿瘤如AML中比较容易检出,大约占10-20%,血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤中也达20%的检出率。
  
  那么,IDH又是如何参与癌症的?简单来说,IDH是参与三羧酸循环的重要酶,发生突变后可以产生致癌物2-HG(2-羟戊二酸),后者导致细胞呈现过度甲基化的状态,对细胞的正常分化产生抑制作用,从而促进癌症的发生和发展。2008年,Lewis Cantley(癌症代谢相关研究的细胞生物学家,生物化学家),Tak Mak(多伦多大学教授),Shin-SanMichael Su(Decibel Theraputics的CSO)和CraigThompson(现任Memorial Sloan-Kettering 癌症中心主任)在麻省剑桥市成立Agios公司,旨在从细胞代谢领域挖掘可供临床应用的药物。新生的Agios专注细胞代谢领域的科研转化,极力打造研究平台。2009年,Agois开发出可以抑制IDH2的先导化合物(Lead)叫AG-221。基于一系列研究,2010年2月公司第一次报道在AML中检出IDH突变存在。2010年4月,Agios从外部寻找到合作机会,与Celgene达成全球性战略性合作,共同开发细胞代谢相关治疗。与全球血液肿瘤大哥的合作,丰富了Agois的临床研究能力,改善了财务状况。
  
  结合系列研究,特别是2013年科学杂志报道的关于IDH2抑制剂体外诱导白血病细胞分化功能的研究后,两家公司决定先开发AG-221治疗难治复发AML的适应症。2013年7月,Agios在Nasdaq完成IPO。
  
  1个月后AG-221进入人体研究,在一项临床I/II期临床研究中,AG-221治疗199例难治复发,IDH2突变的老年AML患者,中位年龄68岁且接受过至少2轮的其他治疗,13%接受过移植,52%为难治性,R140和172位点突变分别为78%和22%。
  
  口服单药AG-221治疗的CR率达23%,中位疗效持续时间为8.2个月。对于老年且难以承受其他治疗的患者来说,通过诱导恶性细胞分化的口服药物,可以使25%的患者获得完全缓解,将近50%的患者有治疗反应,这确实是极具临床价值的。
  
  2016年12月,Celgene基于上述研究结果,向FDA递交NDA申请。2017年3月,FDA决定给予恩西地平Enasidenib优先审评,并在8月1日正式批准。
  
  Enasidenib是人类历史上第一个批准的代谢相关靶向药,对于晚期老年IDH2突变的AML患者,不是通过细胞毒而是诱导分化的方式,25%患者获得CR且部分疗效持久。另外,Enasidenib打开了更多代谢相关癌症的治疗可能性。
  
  基础研究中,IDH突变(以及D2HG)可能导致同源重组功能缺陷,进而对PARP抑制剂敏感;IDH突变使胶质瘤产生免疫抑制,因此对IDH突变进行抑制可能加强免疫治疗的疗效。Enasidenib以极快的速度获得FDA正式批准,为代谢相关的癌症治疗提供新方向,也为它赢得2018年的盖伦奖。Enasidenib的案例:Agios公司的存在大大加速了科学转化的时间,包括Enasidenib的成功。找到最佳的疾病非常关键,包括合作伙伴。
  
  详情请访问 恩西地平 https://www.kangbixing.com



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(责任编辑:康必行海外医疗)
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