新上市的达雷妥尤单抗（兆珂），您了解吗？喜讯：国家药品监督管理局有条件批准达雷妥尤单抗注射液（Daratumumab Injection）进口注册申请，用于单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者，包括既往接受过一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂且最后一次治疗时出现疾病进展的患者。

　　

　　相关机制，CD38在多发性骨髓瘤所有阶段的恶性浆细胞上超表达，也有一种说法是CD38是MM浆细胞的前体。CD38抗体通过受体介导的细胞内信号参与细胞黏附的调节，还能作为胞膜酶催化叠氮基环磷腺苷二磷酸酯和烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸的代谢，这种新陈代谢是内质网内钙传递和溶酶体钙储存的关键，CD38抗体还能与T细胞和B细胞抗原受体复合物相互作用，参与IgG1细胞的分泌以及NK细胞的活化。
　　
　　达雷妥尤单抗能通过拟定的4条路径在体外杀死CD38多发性骨髓瘤细胞。第1条和第2条路径的机制是在骨髓微环境下通过诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用和补体介导的细胞毒性来诱导细胞凋亡，并且不受周围基质细胞的影响；第3条路径是通过与IgG抗体和Fc受体表达的效应细胞交联反应，直接诱导细胞毒性作用，从而使细胞凋亡；第4条路径是通过抗体依赖性细胞的吞噬作用使细胞凋亡，类似于调理素作用，将受体绑定在NK细胞和巨噬细胞上，直接向肿瘤细胞发出吞噬信号。
　　
　　药代动力学，I/II期和II期临床试验的复合终点表明，达雷妥尤单抗的最大血药浓度随着剂量增加而增加，试验受试者给药剂量从1～24mg递增，首次给药后的消除半衰期从28~155 h递增，最后1次给药的消除半衰期则是36~587 h。接受16mg/kg给药的患者组，首次输注达雷妥尤单抗的平均半衰期是(9.0±4.3)d，连续给药后的消除半衰期为(10.6±9.0)d。清除率会随着剂量的增加而降低，2mg/kg剂量组首次与末次的输注的平均清除率分别为1.064 mL／(h·kg)和0.586 mL／(h·kg)，24 mg／kg剂量组分别为0.287 mL／(h·kg)和0.162 mL／(h·kg)。药物代谢动力学实验表明，达雷妥尤单抗的表观分布容积和血浆清除率随体重的增加而增加，所以要根据患者体重调整给药剂量，同时也表明，患者的年龄和性别对药代动力学影响不大。
　　
　　疗效，本次获批的适应症为：既往接受过一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂且最后一次治疗时出现疾病进展的患者。GEN501研究及SIRIUS研究结果均显示，单药达雷妥尤单抗对于高度治疗后的RRMM患者有一定的血液学缓解率。在GEN501研究中，患者的中位既往治疗线数为4线，64%的患者对硼替佐米以及来那度胺耐药，总体血液学缓解率为36%。而在SIRIUS研究中，患者的中位既往治疗线数为5线，高达85%的患者对硼替佐米及来那度胺同时耐药，其ORR率为29.2%。2个研究的联合分析显示，达雷妥尤单抗单药可使近1/3的RRMM患者达到血液学缓解，中位缓解持续时间为7.6个月，中位OS时间长达20.1个月。而该药物的联合方案更为优秀，值得在更前线应用，这样MRD阴性率更高。
　　
　　主要不良反应，达雷妥尤单抗的不良反应比较轻微，最常见的是输液反应（IRRs）。IRRs主要表现为鼻塞、咳嗽、咽喉部刺激感、寒战、恶心和呕吐，严重的IRRs表现为支气管痉挛，呼吸困难，喉头水肿，肺水肿和高血压。
　　
　　特殊临床问题，达雷妥尤单抗会干扰血清蛋白电泳和血清免疫固定电泳的检测，其可以与患者内源性的M蛋白共同迁移，导致M蛋白量的假性升高，并可出现免疫固定电泳IgGk阳性。因而会对IgGk型MM或者AL患者的CR状态的判定造成困难。因此，需要联合抗兆珂抗体的免疫固定电泳，改变其迁移模式，可以避免其对电泳的干扰。
　　
　　此外，达雷妥尤单抗会干扰配血。因CD38在红细胞表面也有少量表达，因此达雷妥尤单抗会和其表面CD38结合，造成交叉配血过程中的间接Coombs试验假阳性。建议在接受达雷妥尤单抗治疗前鉴定患者的红细胞的表型分型和基因分型，或者留取足够血样备用。
　　
　　总结，达雷妥尤单抗1、达雷妥尤单抗能够同时启动细胞毒和免疫机制让骨髓瘤细胞凋亡；2、达雷妥尤单抗的表观分布容积和血浆清除率随体重的增加而增加，所以要根据患者体重调整给药剂量；3、达雷妥尤单抗疗效显着，不仅对于复发难治的RRMM患者，一线治疗效果更佳。（也是继万珂，瑞复美后唯一被批为一线MM治疗的药物）；4、达雷妥尤单抗的不良反应比较轻微，最常见的是输液反应（IRRs）；5、蛋白电泳检测以及配血需要额外注意，达雷妥尤单抗的特殊性需要及时考虑。
　　
　　详情请访问 达雷妥尤单抗 https://www.kangbixing.com