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贺俪安/奈拉替尼(neratinib)治疗乳腺癌有哪些优势?

时间:2020-05-27 15:20 来源:康必行 作者:康必行海外就医

       在HER2阳性乳腺癌的临床治疗中针对HER2的靶向药物云集,比如目前国内比较常用的曲妥珠单抗(赫赛汀)、帕妥珠单抗,以及国外的二线标准用药T-DM1、拉帕替尼等。都在HER2乳腺癌的临床试验中获得不错的治疗疗效。目前也形成了以曲妥珠单抗为基础的一线治疗,帕妥珠单抗联合曲妥、T-DM1单药、卡培他滨联合拉帕替尼的二线治疗方案。而HER2的靶向新药贺俪安/奈拉替尼(neratinib)依然能在其中立足,并用于曲妥珠治疗后的乳腺癌患者,得益于它独特的治疗机理。那么,贺俪安/奈拉替尼(neratinib)治疗乳腺癌有哪些优势?

贺俪安/奈拉替尼(neratinib)

  优势一

  作用靶点广泛而特异,曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1耐药后可以考虑贺俪安/奈拉替尼(neratinib)为主的治疗。

  既往研究发现使用曲妥珠单抗耐药的原因之一是由于HER1(EGFR)的旁路扩增,HER1与HER2在下游的信号通路中有交差作用,通过旁路激活引发肿瘤发展。而贺俪安/奈拉替尼(neratinib)广泛的靶点覆盖可以很好的避免此漏洞,这是逆转耐药的原因之一。

  而在三个靶点中,贺俪安/奈拉替尼(neratinib)主要通过抑制HER2信号通路发挥抗癌作用,这与其他靶药类似。但关键不同的是,曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1属于大分子单抗,在发挥作用时结合的是HER2蛋白的胞外受体结合区。而在经过上述药物长期治疗后,肿瘤细胞也会做出抵抗,发生HER2基因的继发突变,引发HER2蛋白胞内分子的变化,导致自发性磷酸化,激活下游通路。曲妥之类的药物由于作用于胞外对此爱莫能助,这是重要的耐药原因。而贺俪安/奈拉替尼(neratinib)则很好地避免了这一点,它结合的位置不在胞外,而在HER2胞内区的ATP结合蛋白区,在通路的下游进行截流,很好地抑制所有的异常激活带来的肿瘤发展。这是逆转耐药的另一重要原因。

  因此对于胞外HER2靶药曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及T-DM1耐药后可以考虑贺俪安/奈拉替尼(neratinib)为主的方案治疗,目前单药没有明确的试验,但与化疗联合使用已有很多。

  优势二

  HER2存在点突变时,可以使用贺俪安/奈拉替尼(neratinib)。HER2除了发生扩增外,其基因也可以发生原发的突变,与上述提到的继发突变一致。HER2的点突变主要发生在两个区域:HER2蛋白胞外结构域(309-310位氨基酸)和酪氨酸激酶结构域(755-781位氨基酸)。目前已经发现的HER2点突变有:G309A、L755S、del755–759、D769H、D769Y、V777L、P780ins、V842I和R896C。细胞系的实验证明,上述突变均对临床试验的药物贺俪安/奈拉替尼(neratinib)敏感,同时大部分突变对拉帕替尼敏感,但L755S和del755–759对拉帕替尼耐药,进一步的药物疗效还需要大规模的临床试验验证。据分析,HER2点突变在乳腺癌中的发生频率只有2% - 4%,虽然比较低,但是针对HER2点突变进行用药仍然可以获得较好的疗效。

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(责任编辑:康必行海外就医)
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