地诺单抗（Denosumab/Dmab）是一种有独特作用机制的骨吸收抑制剂，其特异性靶向核因子κB受体活化因子（RANK）配体，可以抑制破骨细胞活性，从而减少骨吸收，增加骨密度。最初地诺单抗被批准用于治疗绝经后骨质疏松症，如今该药的适应证已扩大到其他常见的代谢性骨疾病，包括男性骨质疏松症、糖皮质激素诱发的骨质疏松症以及芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌女性导致的骨丢失，此外还有，男性前列腺癌雄激素剥夺治疗引起的骨丢失，多发性实体骨髓瘤的骨骼相关事件（骨痛和骨折），骨巨细胞瘤和恶性肿瘤的高钙血症，这些疾病都存在RANK/RANKL（RANK配体）/骨保护蛋白的失衡。
1Paget骨病，该疾病是第二大常见骨病，以骨质疏松症为首发症状，主要采用双膦酸盐，尤其是唑来膦酸作为治疗手段。有5名Paget骨病患者使用了Dmab，其中3名有肾功能不全，禁用双膦酸盐，另外两名伴发巨细胞瘤，Dmab是该病的标准治疗药物。在肾功能不全的患者中Dmab可减轻骨痛和BTM，而不会恶化肾脏功能，但在1名患者中观察到严重的低钙血症。值得注意的是，这名患者的骨转换率更高，相比于没有低钙血症的患者，其并没有补充钙和维生素D的指征。较高的Dmab剂量用在伴发巨细胞瘤的患者中，有助于减少肿瘤肿块体积，改善临床症状。
Dmab被认为可以用于Paget骨病来替代双膦酸盐；例如，当双膦酸盐无法使用（例如严重肾功能不全）或Paget骨病伴发巨细胞瘤时。但是要注意监测血钙，尤其是骨转换率较高的患者。
2青少年Paget骨病（JPD），JPD是一种罕见的疾病，主要是由编码OPG的TNFRSF11B基因突变引起。到现在，Dmab已用于5名JPD患者：1名8岁女孩，其他为成年人。在轻度表型的成人患者中，Dmab（给予每2-6个月30-60 mg）耐受性良好，骨疾病相关临床症状和骨骼生化指标得到了缓解，经过2年的管理，患者听力下降和视网膜病变的趋势也有所缓解。在表型严重的8岁女孩中给予Dmab治疗，与以前的帕米膦酸盐相比，双倍降低了骨骼疼痛和BTM，听觉测试也改善了。尽管如此，发生严重低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进症（sHPT）时，不鼓励继续使用Dmab。重要的是，Dmab停药可导致听力严重恶化。在成年患者中未观察到低钙血症，大概是因为骨转换率在启用Dmab时已经降低。其中一位成年人以前也曾在唑来膦酸输注后出现严重的低钙血症，因此，低血钙似乎不是药物特异性的不良反应，与骨骼的转换率相关。因此，建议BTM较高的患者，起始Dmab时宜采用较低剂量，等BTM恢复正常化之后再增加剂量。然而，这仅仅是推测，针对BTM特定的初始剂量和临界值仍然需要进一步的研究来确认。
3纤维异常增生，这是一种罕见的骨骼疾病，这种疾病正常的骨组织和骨髓被纤维骨组织所替代，引起疼痛、畸形和骨折。纤维异常增生与更多的骨骼外表现被称为McCune-Albright综合征。免疫组织化学方法可观察到纤维异常增生患者的RANKL表达。采用BMSCs培养的纤维异常增生中，RANKL水平较高。值得注意的是，BMSCs诱导的破骨细胞形成可以通过增加Dmab来防止，从而使Dmab成为一种治疗纤维异常增生的潜在药物。Dmab应用在纤维异常增生的患者中可减轻疼痛，减少BTM和肿瘤的生长速度，比之前使用双膦酸盐治疗效果好。但在大多数情况下，治疗过程中低钙血症和/或低磷血症和sHPT常见。在迄今为止最大的系列病例报告中（n=12），10例患者疼痛得到改善，其中6人疼痛完全缓解。所有患者以前都接受过双膦酸盐治疗，平均治疗时间为8.8年。值得注意的是，每3个月（而非每6个月）给予Dmab 60毫克，可以持续降低BTM。当停用Dmab时，有1位患者出现BTM快速反弹和严重的高钙血症。在Dmab注射后的6个月内，BTM反弹可能发生在具有较高疾病活动性的患者中。
以上数据提示我们，给予Dmab时应该有6个月的给药间隔，这与其他高骨转换疾病相似，例如JPD。一项关于纤维异常增生的Dmab临床试验测试正在进行中（NCT03571191）。
此外，还有很多罕见代谢性骨疾病中Dmab的应用病例，如果对其他罕见病中的应用感兴趣，可以查阅原始文献查看。
详情请访问 地诺单抗 https://www.kangbixing.com
添加康必行顾问，想问就问
