可手术切除的EGFR突变型NSCLC辅助分子靶向治疗：一种新的治疗策略。

　　

　　I、II或IIIA期NSCLC患者尽管接受了潜在治愈性手术，但仍然存在很大的复发和死亡风险。辅助化疗可以明确改善手术切除NSCLC患者的OS和DFS，但化疗已经到达了一个治疗平台期。鉴于EGFR-TKI在晚期EGFR突变型NSCLC治疗中的出色表现，对于可手术切除的早期EGFR突变型NSCLC，辅助性EGFR-TKI的应用逐渐成为目前研究的热点。
　　
　　尽管BR19和RADIANT研究发现辅助性EGFR-TKI并未改善非小细胞肺癌生存，但由于这两项研究并未根据EGFR突变状态进行患者选择，我们必须慎重解读这些结果，也因此EGFR-TKI在早期患者术后辅助治疗中的地位一直备受关注。
　　
　　SELECT是一项开放性II期多中心试验，探讨厄洛替尼辅助治疗根治性手术切除术后EGFR突变型NSCLC患者的疗效。该研究纳入了100例IA-IIIA期EGFR突变型NSCLC患者，在完成标准的根治性手术切除术、术后辅助化疗和/或放疗后，继之给予厄洛替尼辅助治疗并持续2年。与基因突变匹配的历史对照组相比，能提高2年DFS率（76% vs 88%），停药后复发的中位时间为25个月，且复发后再次接受EGFR-TKI治疗仍能获得持久获益。
　　
　　首先，该研究结果再一次重复了另两项同期在中国人群中开展的EGFR-TKI 辅助治疗随机对照研究（ADJUVANT和EVAN研究）的结果。ADJUVANT/CTONG1104是III期随机对照试验，纳入了222例II-IIIA期EGFR突变型NSCLC患者，结果发现接受吉非替尼辅助治疗24个月的患者中位DFS长于接受长春瑞滨+顺铂辅助化疗的患者（28.7vs 18个月；HR，0.60；95% CI，0.42-0.87；P=0.05）。EVAN研究是II期多中心随机对照试验，纳入了102例IIIA期EGFR突变型NSCLC患者，结果指出相较于长春瑞滨+顺铂辅助化疗，辅助厄洛替尼治疗显着延长2年DFS（81.4%vs 44.6%，P<0.001）[4]。这两项研究均看到了辅助分子靶向治疗在N1/N2人群的DFS获益，且安全性更优，毒性更可控。尽管该三项研究OS均尚未达到，但已然开启了靶向辅助治疗的新时代。
　　
　　其次，虽然该三项研究设计略有差异，但并没有改变EGFR-TKI术后辅助治疗改善DFS这一总体结论。1. 三项研究吸取RADIANT研究教训，都纳入EGFR突变NSCLC患者，但IBvs II vs IIIA期的患者比例不同。2. 三项研究中EGFR-TKI在术后辅助治疗介入的时机不同：SELECT是在完成手术及放化疗标准治疗后给予EGFR-TKI辅助治疗，即add-on策略，而ADJUVANT和EVAN研究是术后EGFR-TKI与辅助化疗对比，即replace策略。3.对照不同：SECLECT是单臂开放研究，与历史数据对比，而ADJUVANT和EVAN研究则是随机对照研究。4.三项研究设计主要研究终点均非OS，故而OS检验效能不足。当然，也正因为世上没有完美的研究设计，所以EGFR突变早期NSCLC术后究竟是完成标准放化疗后EGFR-TKI治疗，抑或EGFR-TKI替代辅助化疗这一命题依然无解，但至少分子靶向治疗终究可以是一个选择，或早或晚。
　　
　　最重要的是，现有的EGFR-TKI研究结果为我们展示了目前对于EGFR-TKI用于早期EGFR突变型NSCLC患者术后辅助治疗的一些未解之谜：所有研究中一代EGFR-TKI辅助治疗疗程为2年，但复发的中位时间为25-29个月，那究竟最佳辅助治疗疗程为多长？是否所有早期患者都需EGFR-TKI辅助治疗，即是否存在过度治疗？
　　
　　EGFR-TKI辅助治疗耐药发生率低，虽然复发后再次接受EGFR-TKI治疗仍能获得持久获益，但仍有低概率T790M获得性耐药的发生，且靶向辅助治疗组脑转移复发高于对照组，随着三代EGFR-TKI在晚期EGFR突变NSCLC一线治疗地位的确立和预防脑进展数据的不断详实，三代EGFR-TKI在辅助治疗中的地位和作用是否突出？三代与一代EGFR-TKI在晚期NSCLC患者中疗效的差异能否依然在辅助治疗中得以复制？目前正在进行的ALCHEMIST研究、ADAURA研究定会在不久的将来给我们带来更多的启示。个体化精准治疗在早期肺癌患者的充分体现，应是至少能筛选出术后复发高危人群，实现动态监测并靶向清除微小残留病灶，目前正在进行的基于ctDNA的TRACERx、DYNAMIC等研究正在尝试探索。
　　
　　总之，EGFR-TKI辅助治疗给EGFR突变可手术NSCLC患者的术后管理提供了一种新的治疗策略选择。
　　
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