赛瑞替尼有效应对ALK阳性脑转移，有症状或进展期的ALK阳性脑转移患者是临床治疗的难点问题。在近期公布的ASCEND-7研究中，赛瑞替尼开创性地针对这部分患者进行研究，获得了令人瞩目的卓越疗效。特邀复旦大学附属华山医院梁晓华教授就ALK阳性脑转移治疗的临床实践与读者分享目前最新的临床研究进展及治疗体会。

　　

　　请您给我们介绍一下目前ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗方面，尤其是对于脑转移以及脑膜转移的治疗现状。
　　
　　梁晓华教授：ALK阳性肺癌占肺癌患者总人群中的一小部分。目前肺癌脑转移包括脑实质、脑膜转移的治疗，特别是驱动基因阳性的脑转移治疗模式较以往已经发生了明显的变化，主要体现在药物治疗、放疗以及部分病人需要脑外科手术切除治疗的综合运用，使脑转移的整体治疗效果得到了明显改善。合理、综合利用多种治疗方式是延长病人生命的一个最主要因素。
　　
　　ALK阳性的脑膜转移或脑实质转移的病人例数并不多，治疗类似于EGFR突变阳性脑转移。当无症状或转移症状较轻时，应优先考虑靶向药物。一、二、三代靶向药物对脑转移的疗效有所区别，一代对于脑实质、脑膜转移有效率较差，治疗初始无脑转移的患者在治疗过程中有很多会因为脑膜或者脑实质转移导致治疗失败。相对来说，二代或三代ALK抑制剂对于脑膜转移、脑实质转移可取得明显的疗效。特别需要指出的是，初始治疗没有脑转移的患者，如果用二代或三代药物治疗出现进展时很多是源于颅外病灶进展，而非颅内病灶进展。因此，从药物治疗角度来看，对于脑转移的ALK阳性NSCLC，首选二代或三代药物可能较合理。部分脑转移患者可能症状较明显，这时可能要进行局部治疗，包括立体定向放疗，甚至可以请神经外科将较大的、占位效应较明显的病灶予以切除。而全脑放疗可能会往后推迟，在全身治疗或者局部治疗效果比较差或经治疗后病情还在进展，特别是存在多个脑部病灶时，可以考虑全脑放疗。
　　
　　对于ALK等驱动基因阳性的脑转移，总体来讲目前还是以药物治疗，特别是靶向药物治疗为主然后辅以立体定向放疗和全脑放疗。在靶向药物治疗、其他药物治疗和局部治疗无效的情况下，可以考虑化疗药物联合抗血管生成药，对驱动基因阳性或阴性患者都可能有效。
　　
　　今年的ESMO会议上公布了ASCEND-7研究结果，请您为我们介绍一下这项研究的亮点，您认为这项研究对于ALK阳性脑转移NSCLC的治疗有何意义？
　　
　　梁晓华教授：ASCEND-7研究之所以引起了很大关注，是因为脑转移的临床研究相当困难。目前临床证据级别较高的研究大多为随机对照研究，而随机对照研究在脑转移患者中开展非常困难，相关的随机对照研究很少，大部分都是单臂研究，或历史对照、同期对照研究。目前很多靶向药物、化疗药物或者免疫药物临床研究中会纳入脑转移患者，但是所纳入的患者均为无症状、经过治疗后症状已控制或者症状轻微的脑转移患者。上海市抗癌协会脑转移专委会对于脑转移有无症状制定了标准，对于脑转移不但应区别有无症状还需判别症状严重性。脑转移症状轻微时实际上不影响临床研究入组，但是症状比较明显时，一定要进行局部处理。
　　
　　ASCEND-7研究中包括了一部分有症状或者症状比较危险的脑转移患者，这是该研究的最大特点。另外，在这项研究中，较多患者体能状态较差、PS评分2分，这类患者的治疗效果、预后可能较差。但是从ASCEND-7研究结果看到，即使包含了这类预后不良的患者，总体的PFS还是相当长的。因此，这项研究结果为临床医生治疗ALK阳性脑转移提供了很大的信心，尤其是针对脑转移症状明显，或者PS状态较差的这类患者，这项研究结果给医患双方带来了较大的治疗信心。
　　
　　相比于脑实质转移，脑膜转移的治疗会更加困难，在ASCEND-7研究中针对脑膜转移设置了一组，请您谈一下赛瑞替尼在脑膜转移患者中的疗效。
　　
　　梁晓华教授：脑膜转移是肿瘤转移中一个非常棘手的情况。一旦发生脑膜转移后，患者的预后极差，生存期约1~3个月，很少有患者能够得到比较明显的延长，但自从发现了EGFR等驱动基因突变后，经过靶向药物治疗已有相当多的患者生存得到了明显改善。
　　
　　ALK阳性脑膜转移的治疗同样应该参照EGFR脑膜转移的治疗方式。总体来讲，脑膜转移的治疗，可能还是以靶向治疗作为首选，也可以联合或序贯化疗药物或抗血管生成药物、鞘内注射等，鞘内注射的药物若本身对肺癌细胞杀伤力不足，疗效会比较差。还有些药物血脑屏障透过性很高，但是药物本身对肿瘤细胞的杀伤力不高，因此这类药物实际上效果也不太好。尽管化疗药物紫杉醇、培美曲塞在没有脑转移时对血脑屏障通透性并不高，但在患者已经发生脑转移时，实际上在相当部分的患者中药物能透过血脑屏障，并且临床中发现化疗药物能够很好地控制肿瘤，达到比较好的效果。
　　
　　ASCEND-7研究中第5组为脑膜转移患者，研究例数为18例，研究结果显示有1/6的患者颅内病灶得到了较好控制，2/3的患者病情控制稳定，PFS达7个月左右，较原先1~3个月PFS有明显的提高。
　　
　　应用二代ALK抑制剂治疗进展后可综合利用化疗、抗血管生成药物，必要时还可用脑室腹膜分流、OMAYA管脑室引流等手段来控制颅高压、交通性脑积水，在症状得以控制后，使药物发挥更好的疗效。在临床实践中，有不少患者的生存能达到7个月甚至1年以上，并且治疗过程中生活质量高。因此，个人认为尽管ASCEND-7研究告诉我们单用赛瑞替尼能达到非常好的效果，但在此基础上联合其他治疗或序贯综合治疗，可能会将每一个药物和治疗方法的疗效发挥到极致。
　　
　　在真实世界临床实践中，ALK阳性有症状或进展期脑转移患者如何治疗？您认为ASCEND-7研究对临床实践有何意义？
　　
　　梁晓华教授：临床实践中ALK阳性有症状或进展期脑转移患者的治疗需要考虑患者所处的治疗阶段，如果患者是化疗后进展，从未使用过ALK抑制剂，那首先要考虑使用靶向药物，如果是应用了一代ALK抑制剂后进展，考虑到一代药物对脑转移的疗效较差，可选择二代或三代药物进行治疗。此外也需考虑脑转移症状的严重程度，如果出现危及生命的情况，可行局部病灶切除或置管分流脑脊液，解决颅高压后应用靶向药物治疗，临床中采用这种方法获得成功的病例屡见不鲜。
　　
　　治疗过程中的进展需要明确前期用药，在ASCEND-7研究中，根据患者是否接受过脑放疗和ALK抑制剂治疗进行分组，研究结果显示无论是原先有无使用过脑部放疗，应用赛瑞替尼后疗效都能得到提升。
　　
　　因此，临床实践中对于有症状或进展期脑转移的治疗还需要辨识患者的状态、前期用药和后期所适合的治疗来综合考虑，令患者获得更好的预后。
　　
　　请问您对于ASCEND-8研究中赛瑞替尼450mg随餐服用的研究结果如何评价？
　　
　　梁晓华教授：在最早的临床研究中，赛瑞替尼的推荐剂量是750mg口服，副反应较多。为应对这一问题，在ASCEND-8研究中设计了450mg随餐服用剂量组，从研究结果可以看到，赛瑞替尼450mg随餐组的不良反应较750mg剂量组明显减少，而疗效却较750mg剂量组有所提高。为什么剂量减少后，疗效反而提高了呢？赛瑞替尼750mg剂量时，毒性反应较大，有相当多的患者不能耐受而停药或减量，从而影响了疗效。而通过减少剂量同时随餐服用，药物毒性反应减少了，更多的患者能进行完整的治疗。因此，目前中国的临床实践中均推荐赛瑞替尼450mg随餐服用这一剂量。
　　
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