尽管慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者经伊布替尼（I）和维奈托克（VE）等药物治疗后可以得到显著改善，但存在17p缺失和/或TP53突变（del (17p)/TP53mut）的高风险患者，他们的预后仍然较差。在伴有合并症的CLL患者中，VE联合G作为一线治疗是安全有效的，该方案显示出高缓解率和高微小残留病变转阴率（uMRD）。但是，存在del (17p)/TP53mut的患者，其预后仍较差。因此，设计了GCLLSG的CLL2- GIVe试验，评估奥滨尤妥珠单抗、伊布替尼和维奈托克三药联合方案一线治疗del (17p)/TP53mut CLL患者的安全性和有效性。

　　研究方法

　　所有患者均接受6个月的G、I、VE三药联合治疗。G按照标准方案，在第一个周期的第1/8/15天和第2-6个周期的第1天给药1000 mg，与此同时，I从第1个周期的第1天开始420 mg/天连续给药。VE从第1周期的第22天开始给药，5周内剂量递增至400 mg/天，直至12周期结束。根据iwCLL标准，在终期评估时达到完全缓解（CR/CRi）（12 个周期结束时的影像学检查和两个月后骨髓活检），且在第9和12个周期后外周血uMRD（＜10-4），则在第15个周期停止I。否则，I将继续给药至36个周期。主要终点为终期评估时的CR率。次要终点包括其他有效性和安全性参数。

　　研究结果

　　2016年9月至2018年10月期间，入组了41例（24例男性，17例女性）具有以下基线特征的患者：中位年龄62岁（35-85岁），Binet分期 B/C期78.0%，中位CIRS评分3（0-8）。其中，26 例患者存在Del（17p），39例患者存在TP53mut，32例患者IGHV未突变。39例患者由于高肿瘤负荷（淋巴结≥10cm或ALC≥25g/L或脾肿大≥13cm）或肾功能不全（CrCl<80 mL/min），TLS风险增加。中位随访18.6（3.6-36.5）个月，41例患者均纳入有效性和安全性分析，38例患者达到终期评估。

　　终期评估时的CR率为58.5%（24例患者），达到主要研究终点（CI：42.1-73.7，P<0.001）。14例（34.1%）患者实现了PR。在无法评估的3例患者中，2例患者死亡（1例在第3个周期时诊断为卵巢癌，回顾性分析发现在入组前即已存在；另外1例在第9个周期死于心力衰竭），1例患者在第10个周期时撤回知情同意，但这3例患者的最佳缓解均达到PR。33例患者（80.5%）达到了外周血uMRD，4例患者仍为MRD阳性，4例患者未评估。

　　在第15个周期时，22例患者因达到uMRD和CR/Cri依据研究方案停药，13例患者由于其他原因（AEs、患者决定等）中止治疗，6例患者在第15个周期继续接受I治疗。

　　至第14周期，41例患者中最常见的任意级别/3-5级不良事件（AEs）分别是胃肠道疾病（82.9%/0%）、感染（70.7%/19.5%）、中性粒细胞减少（48.8%/43.9%）和血小板减少（19.5%/14.6%），心脏异常（19.5%/12.2%），其中房颤（12.2%/2.4%）。值得注意的是，脑曲霉病、PML（未进行PCR检测）、尿脓毒症、葡萄球菌败血症和发热性感染各1例。实验室TLS（9.8%/9.8%）, 输注相关反应（29.3%/7.3%）。

　　研究结论

　　CLL2-GIVe研究结果提示G, I, Ve三药联合方案治疗一线高危CLL患者前景可观，显示出令人鼓舞的缓解率（58.5% CR/CRi；CI：42.1-73.7，P<0.001）和80.5%的uMRD。

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