一种新的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)， 奥西替尼，对EGFR突变的肺癌患者有显著的疗效。然而，一些患者表现出固有的耐药性和对奥西替尼的应答不好。本研究表明，奥西替尼通过抑制一个负反馈循环来激活AXL.激活的AXL与EGFR和HER3在维持细胞存活和诱导对奥西替尼耐药细胞的出现有关。AXL抑制降低了暴露于奥西替尼的过表达AXL的EGFR突变肺癌细胞生存能力。

　　与单独使用奥西替尼相比，在初始或耐药期添加AXL抑制剂可减小肿瘤大小并延缓肿瘤的再生长。AXL在EGFR突变肺癌的临床标本中高表达，其高表达与EGFR-TKI的低应答率有关。这些结果表明，AXL在奥西替尼的原发耐药和耐奥西替尼细胞中具有关键作用。

　　EGFR突变的NSCLC细胞，包括PC-9细胞，对第三代EGFR-TKI 奥西替尼高度敏感。病人口服80mg奥西替尼后血浆药物浓度Cmax 635.4 nM,我们认为1μM或更低点是奥西替尼临床相关的浓度。然而， 即使在高浓度(1μM) 奥西替尼治疗72 小时，大约有20-30%PC-9细胞存活。以确定这些细胞逃脱奥西替尼抑制的机制，我们使用一个磷酸激酶抗体阵列评估奥西替尼治疗或不治疗 72 小时后PC-9细胞中磷酸激酶。我们发现一些分子，如HER3、MET和AXL的磷酸化在奥西替尼治疗后增加。

　　因此，我们推测对奥西替尼的耐药可能是由这些蛋白的生存信号引起的。动力学分析显示，虽然奥西替尼在4小时时显著抑制了EGFR的磷酸化，但在72小时时可以检测到EGFR被重新激活。奥西替尼在4小时时也抑制了HER3和MET的磷酸化，但在24小时时这些蛋白的磷酸化被重新激活，并在72小时时逐渐增加。

　　另一方面，虽然AXL未被组成性磷酸化，但其磷酸化是由奥西替尼在4小时诱导的，并在72小时时增加。ERK是EGFR的下游分子，奥西替尼在4小时时显著抑制了ERK的磷酸化，并持续了72小时。相反，另一个EGFR信号下游分子AKT在4小时时被奥西替尼轻微抑制，并在24小时时被重新激活。这些结果表明，暴露于奥西替尼可能激活了AXL,从而重新激活了PC-9细胞中的HER3、MET和EGFR.如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650。点击拓展阅读：奥西替尼/奥希替尼(AZD9291)针对脑转移效果好！

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