奥西替尼(泰瑞沙)是口服的第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是专门针对EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的EGFR T790M耐药突变而开发的。目前已获得美国FDA的批准，用于一线治疗具有EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变的转移性NSCLC,以及在先前的EGFR TKI治疗进展后转移性EGFR T790M突变阳性的NSCLC.奥西替尼透过血脑屏障能力强，已有研究证明：对EGFR突变的NSCLC脑转移具有显着疗效。本文中，研究者报告了奥西替尼治疗EGFR突变的GBM患者的疗效。

　　患者是一名既往健康的年轻女子，因为头痛和性格改变进行头颅磁共振检查，发现左颞叶直径约3.2厘米的占位。她接受了手术，肿瘤完整切除。术后组织病理学证实为胶质母细胞瘤(GBM)，MGMT启动子未甲基化。患者在宾夕法尼亚大学接受了包含153个基因的靶点的二代测序（NGS）， NGS揭示该肿瘤为IDH野生型，并具有EGFR拷贝数增加和EGFR C628F点突变。还进行了融合基因转录组检测，发现EGFRvIII阴性。她接受了同步放化疗(放疗剂量为60Gy,替莫唑胺每天75mg/m2)。她的术后MRI显示左侧颞叶手术区域显著增强，并伴有明显的血管性水肿，应用地塞米松也无法缓解，因此接受再次开颅手术。组织病理学证实：切除的组织中主要是治疗相关性改变，少部分是复发/残留GBM病灶。再次行NGS,发现：EGFR C628F突变(与上次手术相同)，以及EGFR A289V突变(新发突变)。RNA融合转录组检查再次提示：EGFRvIII阴性。手术后，患者寻求非传统疗法，失去随访。她在5个月后返回，当时MRI显示远离原发性手术腔的多灶性双侧肿瘤进展，包括右顶叶病变和左额叶中线旁病变。她开始使用每两周静脉注射贝伐单抗10mg/kg.尽管两个周期后临床改善不大，复查MRI显示右顶叶和左额叶肿瘤均持续发展。

　　根据患者的基因测序结果，她接受了奥西替尼每天80mg的治疗，经过1个月的不间断治疗后，MRI扫描显示左前矢状旁额叶肿块几乎完全消散。然而，与之对应的是：右顶叶病变继续发展。两周后，她接受了第三次开颅手术，切除右顶叶肿瘤。此时，左额叶肿瘤的疗效仍然稳定（图1C）。不幸的是，患者状态持续走低，并在2个月后死亡。最后切除的组织病理学显示GBM复发/残留。NGS揭示，该肿瘤对EGFR点突变阴性，但继续存在EGFR拷贝数增加。临床RNA融合转录产物组检查再次提示：EGFRvIII阴性。但是，在手术之前，患者已签署研究组织库的同意书（宾夕法尼亚大学机构审查委员会协议816686）。通过数字聚合酶链反应PCR,免疫组织化学和RNA-Seq对标本进行的进一步分析显示EGFRvIII阳性。

　　这是首次报道使用奥西替尼治疗GBM的病例。患者肿瘤样本的基因检测发现了两个EGFR点突变（C628F和A289V），虽然尚无临床前或临床数据表明这些突变对TKI治疗敏感，但试验性的应用奥西替尼，其中一个肿瘤近乎消散。由于左额叶这个区域不在放疗范围内，因此可以排除假性进展。另一肿瘤在奥西替尼上继续进展。切除该肿瘤，发现EGFR点突变阴性，而EGFRvIII阳性。

　　回顾既往研究，尽管GBM中出现EGFR突变的相当多，但在GBM中靶向EGFR的临床研究结果却令人失望。首要原因是现有的EGFR抑制剂的穿透血脑屏障的能力不足。另一个原因是：通常在GBM中检测到的EGFR突变位点，和临床常用的EGFR小分子抑制剂的靶点并不匹配。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650。点击拓展阅读：奥西替尼/奥希替尼(AZD9291)针对脑转移效果好！

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