90年代初期开展的2项三期临床研究（MP-104-NM-001，MP-104-NM-002）支持本品有效和安全性。MP-104-NM-001是一项随机双盲，安慰剂和活性药物对照研究，评估地夫可特在5-15岁DMD男性患者中改善肌力的疗效（n=196）。受试者随机接受地夫可特0.9/mg/kg/天，或1.2/mg/kg/天，泼尼松0.75 mg/kg/天，和安慰剂。地夫可特两个剂量组均较安慰剂组有显著改善。MP-104-NM-002是一项支持性研究评价地夫可特在5-11岁DMD男性患者的疗效（n=38）。受试者服用地夫可特2mg/kg,隔日给药，或者安慰剂。与安慰剂组相比地夫可特组在6个月时肌力提高（LS平均改变0.57），安慰剂组（LS平均改变-0.64，p=0.019）。

　　由于两项临床研究均在90年代初期进行，临床药品的处方信息无法获得。由于3期临床研究没有收集PK数据。因此无法直接桥接3期临床研究数据。因此申请人进行了一系列BA/BE试验希望间接桥接3期临床研究。

　　申请人进行BA/BE研究包括：地夫可特片6mg多剂量研究；地夫可特片6*6mg单剂量；禁食，高脂肪餐后，研碎后与苹果汁混合分别服用地夫可特片36mg,禁食服用地夫可特片6*6mg；禁食服用地夫可特混悬液36mg的生物等效性和食物影响研究；拟申报EMFLAZA （36mg）与Calcort (6*6mg)的生物等效性研究。为了桥接早期进行的临床研究，避免重复研究，申请人进行了多项BA/BE试验，最终获得FDA的批准。我们分析一下申请人如何解读这些数据来支持桥接3期研究的。

　　首先各个处方的临床药理研究显示不同处方结果都符合生物等效性限度要求，因此可以认为地夫可特吸收对处方差异不敏感。其次食物影响研究中高脂肪餐没有影响地夫可特的暴露程度（AUC）。因此可以推断出pH和肠道内容物不影响地夫可特在体内的溶解和后续吸收。并且根据地夫可特物理化学性质，预估经肠道吸收率很高（高于剂量的95%）。EMFLAZA与Calcort的BE研究证明二者生物等效。虽然美国没有批准Calcort,但是Calcort在多个国家都批准了非DMD适应症。

　　3期临床研究中不同给药方案均观察到疗效。MP-104-NM-001地夫可特剂量方案包括0.9 mg/kg/日，1.2 mg/kg/日，每日一次。MP-104-NM-002地夫可特剂量方案包括2mg/kg,隔日给药。这些剂量方案均观察到对DMD患者的疗效。地夫可特的剂量效应曲线相对比较平坦（0.9,1.2mg/kg/日，2mg/kg/q2D），处方不同造成的微小的剂量差异不会影响临床有效性。

　　综合以上证据，地夫可特独特的性质能够保证药物在体内的吸收程度不受ph和处方而改变。申报处方的生物利用度不会低于临床3期临床研究处方。基于这些研究数据FDA认为可以支持桥接3期临床研究结果。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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