芦可替尼/鲁索利替尼(Ruxolitinib)作用机制

　　芦可替尼/鲁索利替尼(Ruxolitinib)一种激酶抑制剂,抑制Janus相关激酶(JAKs)JAK1和JAK2，介导对造血和免疫功能重要的若干细胞因子和生长因子信号。JAK信号涉及细胞因子受体对STATs(信号转导物和转炉激活的补充，激活和随后STATs定位至细胞核导致基因表达的调控。

　　骨髓纤维化(MF)是一种骨髓增生性肿瘤(MPN)已知与JAK1和JAK2信号失调有关联。在一个的JAK2V617F-阳性MPN小鼠模型中，口服给予ruxolitinib预防脾肿大，脾中JAK2V617F突变细胞优先减少和减低循环炎症细胞因子(如，TNF-α，IL-6)。

　　药效动力学

　　在来自健康受试者和MF患者全血中Ruxolitinib抑制细胞因子诱导STAT3磷酸化。在健康受试者和骨髓纤维化患者Jakafi给药在给药后2小时导致STAT3磷酸化的最大抑制，10小时恢复接近基线。

　　药代动力学

　　吸收

　　在临床研究中，口服给予芦可替尼/鲁索利替尼(Ruxolitinib)后ruxolitinib被迅速吸收，给药后1至2小时内达到血浆峰浓度(Cmax)。根据人中一项物料平衡研究，ruxolitinib的口服吸收估计至少95%。跨越单剂量5至200 mg剂量范围平均ruxolitinibCmax和总暴露(AUC)正比例增加。Jakafi与高脂肪餐给药ruxolitinib的药代动力学无临床意义变化，平均Cmax中度减低(24%)和平均AUC接近无变化(增加4%)。

　　分布

　　在骨髓纤维化患者中稳态时ruxolitinib表观分布容积是53至65 L。体外与血浆蛋白结合是约97%，大多数与白蛋白。

　　代谢

　　体外研究提示CYP3A4是负责ruxolitinib代谢的主要酶。在人中Ruxolitinib是在循环中优势的实体代表约60%药物-相关物质。在健康受试者血浆中鉴定两个主要和活性代谢物代表母药AUC的25%和11%。这些两个代谢物分别有ruxolitinib药理学活性的1/5和一半。The sum total of所有活性代谢物贡献的总和为总体 ruxolitinib药效学的18%。

　　消除

　　在健康受试者中单次口服剂量[14C]-标记ruxolitinib后，消除是主要通过代谢有74%放射性在尿中排泄和22%经粪排泄。未变化药物占排泄总放射性的小于1%。Ruxolitinib的平均消除半衰期约3小时和ruxolitinib +代谢物平均半衰期约5.8小时。

　　年龄，性别或种族的影响

　　在健康受试者中，观察到ruxolitinib的药代动力学关于性别和种族无明显差别。在骨髓纤维化患者中一项群体药代动力学评价，表观口服清除率和患者年龄，或种族间无明显相互关系，和妇女中清除率为17.7L/h和男性22.1 L/h与39%受试者间变异性。

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