在黑色素瘤中存在一条致病明确的通路----MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK信号通路）。当通路中的重要基因如RAS或BRAF发生突变后，会导致Ras-MAPK通路的不受机体调控的异常性持续激活，而活化后的MAPK进入细胞核，调节与细胞增殖或分化相关基因的转录，引起相应的生物学效应，导致细胞增殖不受限继而引发肿瘤。

　　在多种恶性肿瘤细胞中普遍存在MAPK通路的持续激活。威罗非尼 （Vemurafenib）可以靶向BRAF位点，选择性阻断BRAF蛋白的活性，从而阻断其下游的信号通路传导。考比替尼（cobimetinib）则可以靶向MEK1/2，阻断MEK蛋白活性，从而阻断其下游的信号通路传导。两药cobimetinib+Vemurafenib联合用药方案一定程度上对该通路达到了双重阻滞效应。抗肿瘤效果也明显增强。在临床试验中，也为BRAFV600突变的黑色素瘤患者带来明确的获益。

　　相应的III期临床试验coBRIM研究，是一项针对不可切除或者转移的黑色素瘤患者的随机，双盲，多中心，全球研究。采用“威考“组合治疗BRAFV600E突变的初治黑色素瘤患者，结果显示，联合治疗组的PFS为12.3个月，而威罗非尼单药治疗组PFS只有7.2个月，整整延长了5个月多。同时cobimetinib联合Vemurafenib治疗组客观缓解率更高（ORR:70% ）， 而单药对照组只有50%。自此该组合也成为BRAFV600突变黑色素瘤患者的首选方案，口服用药便能维持长期疾病控制，患者治疗便利。

　　而RAS-RAF-MEK-ERK信号通路不仅在黑色素瘤致病中有一定作用，在结直肠癌中也有重要的治疗靶点价值。下面就让我们了解下一项摘要号为3502的Ib期研究。2016年ASCO上报道了一项atezolizumab联合combetinib治疗KRAS突变结直肠癌患者的试验。

　　联合机理：考比替尼可以诱导T细胞浸润，上调MHC I,增加免疫药物的疗效。

　　试验结果：在KRAS突变的结直肠癌中有效率是20%，在所有的结直肠癌患者中有效率是17%，包含非MSH类结直肠癌患者。而且从安全性结果看到，在结直肠癌患者中，atezolizumab联合combetinib在最大给药剂量时患者耐受性良好。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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