首先,制定临床攻略前我们需要知道三代EGFR抑制剂的耐药原因。根据耐药突变基因的类型,我们将其分为以下两种:
EGFR之外的突变
EGFR突变之外,顾名思义就是随着EGFR药物的耐药,患者产生了全新的突变,不在EGFR体系之内。这些EGFR之外的基因突变数不胜数,有MET扩增、HER2扩增或是突变、HGF过表达、CRKL扩增、NF1缺失、HGFR3激活、KRAS突变或BRAF突变等等。
总体来说,MET扩增和RAS-MARK信号通路激活是奥希替尼耐药产生的常见机制。这些耐药突变,可导致肿瘤细胞绕过了奥希替尼的抑制,让生长信号恢复,癌细胞因此耐药。这就好比交警设置了路障拦截违规车辆,而违规车选择了其他的道路逃避拦截到达目的地。
EGFR之内的突变
引起奥希替尼耐药的一大部分原因是由于EGFR内部又产生了新的突变C797S(约40%概率)。除了C797S,还观察到G796S/R、L718Q、L747P、L792F/Y/H等其他突变。这些突变可内在的改变EGFR与奥希替尼的结合能力,导致耐药。可以理解为肿瘤细胞通过发动机升级无视交警路障,直接冲关。
当然除了这些EGFR的内外突变,还有很多其他的原因,如小细胞转化、或其他约10~20%的未知耐药原因。总之,肿瘤细胞是比较聪明的,他们通过各种改变来对抗药物,肿瘤治疗就是与肿瘤细胞的博弈。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650.
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