维利帕尼抗癌机制

　　1.    合成致死：维利帕尼作用靶点是PARP1和PARP2.这2个蛋白对单链DNA断裂修复（SSBs）很重要。当PARP-1和2被抑制时，如果没有正确修复，SSB的积累导致双基因断裂（DSB），进而导致基因组完整性丧失和随后的细胞死亡。 DSB主要通过同源重组（HR）系统修复，但在HR缺乏的细胞中，PARP抑制可通过合成致死的机制杀死肿瘤细胞。

　　2.    PARP诱捕：PARP蛋白家族包括PARP1和PARP2，它们可以结合和修复DNA.DNA损伤时，这些蛋白质募集到损伤DNA上。 一旦修复完成，PARP1和PARP2就会从DNA中释放出来。 然而，如本研究所示，当PARP1和PARP2结合PARP抑制剂时，PARP1和PARP2被困在DNA上，PARP-DNA复合物对细胞毒性大于更大，表明PARP抑制剂作为PARP毒物。 这些研究结果表明，可能存在两类PARP抑制剂，主要是抑制PARP酶活性并且不将PARP蛋白质捕获到DNA上的催化抑制剂，以及阻断PARP酶活性并作为PARP毒物的双重抑制剂。

　　3.    veliparib最特殊的作用，可以增强治疗DNA损伤的敏感度，如化疗和放疗（RT）。当veliparib与放疗以及几种细胞毒性药物（包括奥沙利铂，伊立替康，顺铂，卡铂和环磷酰胺）联合应用于不同实体肿瘤时，比单用放化疗效果好。 维利帕尼通过其对SSB和DSB修复途径的损伤来增强分次辐射的作用。

　　一、维利帕尼单药治疗复发卵巢癌：ORR为40%

　　该研究纳入88例复发卵巢癌患者。其中60例为BRCA1或2突变，28例患者为BRAC野生型。推荐的II期剂量（R2PD）为400 mg b.i.d,是最常见的毒性恶心，疲劳和淋巴细胞减少。在最大耐受剂量（MTD）下，客观反应率（ORR）为40％，BRCA突变患者的临床受益率（CBR）为68％。在BRCA WT患者中，ORR仅为4％，CBR为38％。 维利帕尼半衰期建立在5.2小时。

　　二、维利帕尼单药治疗gBRCA突变卵巢癌：ORR为35%

　　II期GOG280研究，评估veliparib治疗germline-BRCA（gBRCA）突变的复发卵巢癌患者的疗效。该研究纳入50例BRCA突变复发性卵巢癌，接受veliparib400mg,一天两次治疗，其中60％的患者耐铂，72％的患者接受过两到三次治疗。

　　整体人群的 ORR为26％，铂类耐药患者的ORR为20%和铂类敏感患者的ORR为35%，两组之间无统计学差异。中位无进展生存期（PFS）为8.11个月（范围0.43-19.55个月），中位总生存期（OS）为19.7个月（范围2.3-19.7）。最常见的2级毒性是疲劳（26％），贫血（14％）和胃肠道（恶心和呕吐，分别为46％和18％）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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