塞尔帕替尼（Selpercatinib,LOXO-292）是一种强效、口服、高度选择性、转染期间重排（RET）激酶抑制剂，是第一个获批专门用于携带RET基因改变的癌症患者的治疗药物。试验数据显示，高达50%的RET融合阳性非小细胞肺癌患者可能存在肿瘤脑转移，在存在基线脑转移的患者中，塞尔帕替尼显示出强劲疗效，颅内缓解（CNS-ORR）高达91%（n=10/11）。

　　美国FDA批准塞尔帕替尼用于治疗肿瘤在特定基因（转染期间重排基因，RET基因）存在基因改变（突变或融合）的3种类型肿瘤患者：非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺髓样癌（MTC）、其他类型的甲状腺癌。既往多激酶抑制剂，如Cabozantinib 和 Vandetanib 在临床前和临床试验中均显示出一定的RET抑制活性，但其疗效均有限。在Cabozantinib的Ⅱ期临床研究中，ORR仅28%，中位PFS仅6个月，73%的患者出现剂量调整。Selpercatinib在RET融合肺癌中的活性优于既往的多激酶抑制剂，即使在接受至少3次系统性治疗及经免疫治疗的患者中。本研究中Selpercatinib疗效与NSCLC中携带其他驱动基因（EGFR突变、ALK/ROS1/NTRK融合）经相应靶向药物一线治疗的疗效相似。此外，Selpercatinib呈现出一定的颅内缓解率。安全性方面，Selpercatinib导致的主要为低级别不良反应，仅2%的患者出现塞尔帕替尼治疗相关不良反应而导致的治疗终止。

　　总体上，Selpercatinib在RET融合阳性肺癌患者中表现出的持续的抗肿瘤活性，无论是一线还是在既往经铂类治疗的患者，或者脑转移患者中。无论患者既往是否接受PD-1/PD-L1抑制剂或多激酶抑制剂治疗，Selpercatinib均表现出抗肿瘤活性。未来包括对RET融合的分子检测，将有助于筛选可能从塞尔帕替尼治疗中获益的NSCLC患者。

　　独立评审委员会评估的经治患者的ORR为64%（95%CI, 54 ~ 73）。2例（2%）患者获得完全缓解（CR），65例（62%）获得部分缓解（PR），30例（29%）疾病稳定（SD），4例（4%）疾病进展（PD），4例（4%）无法评估。无论患者既往治疗线数、先前是否接受过PD-1/PD-L1抑制剂或多激酶抑制剂治疗，均获得了缓解。中位DoR为17.5个月（95%CI,12 ~ NE），中位PFS为16.5个月（95%CI,13.7 ~ NE）。1年的PFS率为66%，63%（42/67）的患者在中位随访12.1个月后仍处于缓解中。5例（5%）患者失访或退出试验。研究者评估的ORR为70%（95%CI,60 ~ 78），无论RET融合伴侣为哪种类型，均可从治疗中获益，出现缓解的中位时间为1.8个月，中位DoR为20.3个月（95%CI,15.6 ~ 24.0），既往接受化疗及PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者DoR相似。中位PFS为18.4个月（95%CI,16.4 ~ 24.8），1年的PFS率为68%。随访14.8个月时58%的患者仍在缓解中，71%的患者仍在治疗中。

　　105例患者中，38例基线存在脑转移，其中11例患者存在可评估病灶，这些患者的颅内ORR为91%（95%CI,59 ~ 100），包括3例CR,7例PR和1例SD,中位CNS DoR为10.1个月（95%CI,6.7 ~ NE）。

　　39例初治患者经独立评审委员会和研究者评估的ORR分别为85%（95% CI, 70 ~ 94）和90% (95% CI, 76 ~ 97)。6个月时仍有90%的患者持续缓解。在中位随访7.4个月和9.2个月时，对应的中位DoR和中位PFS均未达到。无患者失访或退出试验。

　　最常见的3-4级不良反应是高血压（14%）、丙氨酸转氨酶升高（13%）、天冬氨酸转氨酶升高（10%）、低钠血症（6%）和淋巴细胞减少（6%）。6例（4%）的患者出现了5级不良反应，分别为2例败血症以及心脏骤停、多器官功能障碍综合征、肺炎和呼吸衰竭各1例，研究者评估这些不良反应均与Selpercatinib治疗无关。总体的531例接受Selpercatinib治疗患者中，160例（30%）出现因治疗相关不良反应导致的剂量减低，12例（2%）患者治疗终止，最常见的与塞尔帕替尼相关的不良反应为丙氨酸转氨酶升高（2例）和药物过敏（2例）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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