吉列替尼是一种口服FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂，已被证明对伴FLT3突变(FLT3mut+)的复发/难治性急性髓系白血病(AML)患者有效且耐受性良好，包括内部串联重复(ITD)和酪氨酸激酶结构域(TKD)突变。伴FLT3-ITD突变的AML细胞研究以及患者原始细胞体外研究均显示，FLT3抑制剂和联合阿扎胞苷(azacitidine，AZA)可抑制肿瘤细胞生长，并诱导其发生凋亡和分化。此外，在伴FLT3-ITD的小鼠AML异种移植模型中，吉列替尼联合AZA显示出比任一药物单独应用更好的协同作用。我们描述了一项正在进行的3期开放随机试验，研究吉列替尼联合AZA与单独使用AZA治疗无法接受强化诱导化疗的新诊断(ND)伴FLT3mut+成人AML患者(NCT02752035)。

　　本研究纳入ND FLT3mut+(ITD或TKD[D835/I836]) AML患者，这些患者(a)≥65岁，研究人员认为不能接受强化诱导化疗；或(b)≥18-64岁，合并特殊并发症，不能接受强化诱导化疗。研究开始于一个安全队列，患者在第1-28天口服吉列替尼80 mg/d作为初始剂量(或120 mg/d作为下一剂量水平)，在第1-7天给予AZA 75 mg/m2/d。然后是随机队列，计划约250例患者按2:1比例被随机分到两个治疗组：AC组患者在第1-28天口服吉列替尼，在第1-7天接受AZA 75 mg/m2/d SC/IV；C组患者单独接受AZA治疗，每28天为一周期，直至无效、出现不可耐受的毒性或出现停药事件。较早的方案版本包括单独使用吉列替尼的治疗组(A组)，现已被移除。主要终点是总生存期(OS)，次要终点包括无事件生存期(EFS；关键次要终点)、最佳反应、缓解率(完全缓解[CR]、CR伴不完全血液学恢复[CRi]、CR伴部分血液学缓解[CRp]、复合CR[CRc；CR、CRi和CRp之和])和持续时间、输血转变率和维持率、无白血病存活率、患者报告的疲劳以及安全性和耐受性。当观察到约70人死亡和140人死亡时，计划进行一次中期分析和一次最终分析。对患者OS和EFS进行分层对数列检验，分层包括年龄(≥75 vs<75岁)、细胞遗传学风险(良好或中度vs差或继发性AML)和FLT3突变状态(FLT3-TKD vs FLT3-ITD低等位基因比[<0.5]vs Flt3ITD高等位基因比[≥0.5])。

　　截至2020年6月29日，在安全队列中，有15例患者入选。14例患者死亡，1例患者继续治疗。中位治疗时间(范围)为6个周期(<1-34个周期)，40%(6/15)的患者接受了>12个周期的治疗。总体而言，CRc的发生率为67%(n=10/15)。基于这些数据，随机队列采用了吉列替尼每天120mg的剂量联合AZA方案。截至2020年6月29日，136例患者被随机分为AC或C组114人，A组22人(现已关闭)。中位治疗时间(范围)为4个周期(<1~31个周期)，其中40%(54/136)的患者接受了≥6个周期的治疗。随机队列中共有83例(61%)患者死亡。

　　这项研究仍在进行中，到目前为止，还没有观察到与吉列替尼每天120mg联合AZA治疗方案相关的新的安全信号。吉列替尼80-120mg联合AZA的安全队列研究已获得的数据显示，CRc的发生率为67%。被认为不适合接受强化化疗的ND FLT3mut+AML患者将继续按前期2：1的随机分配接受吉列替尼120 mg/d联合AZA或单独AZA的治疗。

　　FLT3突变是AML中最常见的基因突变并提示疾病预后不良。FLT3抑制剂吉列替尼在FLT3突变的R/R AML患者中表现出良好的临床效应。上述I期临床试验在NDAML患者中开展研究，结果提示吉列替尼联合诱导、巩固化疗在FLT3突变的NDAML患者中展现出具有良好的临床效果和耐受性，CRc（CR+CRp+CRi）达到81.6%，中位无病生存期（DFS）达到15.3个月，基因突变的清除率达到70%。这提示对FLT3突变的NDAML可以在治疗初始就联合应用吉列替尼，口服制剂有更好的医从性和便利性，可作为后续维持治疗，但在治疗过程中仍需严密监测骨髓抑制、肝损等不良反应。

　　FLT3抑制剂联合阿扎胞苷(azacitidine，AZA)在FLT3-ITD突变的AML细胞株及原代细胞、小鼠AML移植模型中显示出良好的协同效应。目前，阿扎胞苷主要用于治疗老年AML患者（≥65岁）及因并发症不能接受强化诱导治疗的AML患者，CR率仅为11%。III期多中心开放研究在不适用强化诱导治疗的FLT3突变NDAML患者中比较吉列替尼联合AZA与AZA单药治疗的疗效(NCT02752035)。最新报道的数据显示吉列替尼联合AZA中具有良好的安全性，CRc（CR+CRp+CRi）达到67%，目前此研究仍在进行中，还需要更完整的数据来评估该联合方案的疗效。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：吉列替尼/吉瑞替尼(GILTERITINIB)能够有效抑制FLT3急性白血病的突变？

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