EGFR外显子20插入 (EGFRex20ins) 突变大约占所有EGFR突变NSCLC病例的6-12%，在非吸烟者和亚洲患者中更加常见。遗憾的是，大部分EGFRex20ins突变的NSCLC患者对EGFR-TKIS是不敏感的，使得EGFR ex20ins突变患者缺乏有效的靶向药物。近期一篇发表在Cancer Discovery的文章，报道了一个靶向EGFRex20ins突变的新型不可逆EGFR-TKI—莫博替尼（TAK-788）。体内外实验结果表明，与已上市的EGFR-TKI相比，莫博替尼能更有效的抑制各种EGFRex20ins细胞系的活力，并在患者来源的异种移植瘤模型和小鼠原位瘤模型中具有体内抗肿瘤药效。
研究者通过3个含有EGFR ex20ins突变的小鼠肿瘤模型评估了莫博替尼的体内抗肿瘤效果，分别是CTG-2842(ASV)、LU0387(NPH)、CTG-2130(GL)移植瘤模型。在CTG-2842异种移植模型中，该细胞来自接受过厄洛替尼治疗的NSCLC患者，莫博替尼， 15 mg/kg po.qd, 可诱导肿瘤消退 (92%)且耐受性良好。在LU0387异种移植瘤模型中，莫博替尼， 10 mg/kg, po.qd,肿瘤生长抑制率为56%，30 mg/kg, po.qd,肿瘤生长抑制剂率为86% (P < 0.0001)。通过蛋白免疫印迹分析，莫博替尼， 30mg/kg, po.qd, 强烈抑制肿瘤的pEGFR水平。这些数据表明莫博替尼通过抑制pEGFR水平抑制了EGFRex20ins突变肿瘤的生长。在LU0387异种移植瘤模型中， 莫博替尼和西妥昔单抗的联合治疗提高了CTG-2130移植瘤模型的疗效。此外莫博替尼以剂量依赖抑制H1975异种移植瘤模型的生长。
为了进一步评估莫博替尼对体内表达EGFRex20ins突变肿瘤的疗效，研究者生成了一个转基因小鼠模型 (GEMM)，诱导表达人EGFR D770_N771insSVD (SVD)。核磁共振 (MRI) 监测显示肺肿瘤在病毒递送后14周出现 。免疫组织化学染色表明，表达SVD的肿瘤对腺癌标志物甲状腺转录因子1 (TTF1) 和表面活性蛋白C(SPC) 呈阳性，而对鳞状细胞癌标志物p63呈阴性，表明该模型模拟了临床环境。长期监测显示了这些肿瘤的生长动力学)，并表明小鼠在腺-Cre病毒诱导后的中位存活时间为21.7周。
莫博替尼治疗1周后，与对照组相比，TAK-788治疗的SVD小鼠的肿瘤体积显着减小。免疫组织化学结果表明，TAK-788有效消除pEGFR并抑制其主要的下游信号靶点pERK,表明TAK-788在体内靶向EGFR ex20ins SVD.
接下来，连续用莫博替尼治疗EGFR ex20ins SVD小鼠，并每2周通过MRI评估其长期的抗肿瘤疗效。对照组小鼠在2周和4周时出现疾病。相比之下，TAK-788治疗的小鼠 (n = 8) 均具有显着的肿瘤生长抑制，反应持续10周。这些数据表明，TAK-788在表达EGFR ex20ins SVD肺癌中具有靶向、有效和持久的抗肿瘤作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：莫博替尼(MOBOCERTINIB)是专门针对EGFR外显子20插入突变的口服疗法？
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