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索托拉西布(Lumakras/sotorasib)是KRAS突变非小细胞肺癌患者的救星?

时间:2022-05-01 10:05 来源:药品咨询 作者:康必行-小玲

  肺癌是发病率最高的肿瘤之一,但得益于其治疗策略的不断突破,例如靶向药物治疗和免疫治疗,让非小细胞肺癌(NSCLC)患者的生存率大大提高,尤其是近年来有靶向药可用的基因突变越来越多。靶向KRAS p.G12C的sotorasib(索托拉西布),就又给一批晚期NSCLC患者带来了新希望,其临床II期CodebreaK 100研究的数据在近期的美国临床肿瘤学会(ASCO)上更新了,并且同步发表在了《新英格兰医学杂志》上。

  Sotorasib作为首个进入临床试验的靶向KRAS p.G12C口服抑制剂,自2019年9月在ASCO上首次惊艳亮相后,研究进展势如破竹,如今获得FDA批准上市,治疗既往至少接受过一次系统治疗的KRAS p.G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。

索托拉西布

  获批的依据是CodeBreaK100试验,这是一项多中心、单组、开放标签的II期试验。试验主要纳入标准是:年龄18岁及以上;局部晚期或转移性NSCLC,且具有KRAS p.G12C突变;接受过铂类联合化疗和PD-1/L1抑制剂治疗但病情进展;患者体力状况达ECOG评分0-1分。主要的排除标准是:具有未治疗的活跃的脑转移病灶;曾接受过三种以上的治疗方案;入组前28天内接受全身抗癌治疗、姑息性放疗;曾接受过其他KRAS抑制剂治疗。

  试验共入组126例晚期NSCLS患者,患者接受每日一次,口服剂量为960 mg的索托拉西布治疗,持续治疗到出现疾病进展或不可耐受副作用。主要试验终点是客观缓解率(ORR),次要终点包括缓解持续时间、疾病控制、显效时间、无进展生存期、总生存期和安全性,此前ORR、PFS等疗效数据均已报告,索托拉西布治疗的ORR为37.1%,中位PFS为6.8个月,本届ASCO年会则首次公布了该研究的中位OS数据——12.5个月。

  在治疗的第六周,患者接受第一次疗效评估时,就有33例(71.7%)患者达到缓解。46例客观缓解的患者,从治疗开始到缓解经历的中位时间仅有1.4个月,说明索托拉西布起效迅速,而中位缓解持续时间(DoR)达到11.1个月,9个月时仍有57.3%的患者处在缓解状态。

  126例患者中有88例(69.8%)发生治疗相关副作用(TRAEs)。最终有28例患者因AE发生剂量调整,其中9例患者停止治疗,但Sotorasib的不良反应数据,已经低于目前获批的其它酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类靶向药平均水平。

  另外,研究者还对这些病人进行了探索性分析,评估了索托拉西布治疗效果与肿瘤PD-L1表达水平,以及与STK11、KEAP1和TP53突变之间的潜在关联性,这三种基因突变都与NSCLC患者较差的治疗反应和预后相关,并且常和KRAS基因突变相伴出现,因此被纳入分析。

  结果显示PD-L1表达<1%组中,索托拉西布缓解率为48%;PD-L1表达≥50%组中,索托拉西布缓解率为22.2%,但需要注意的是PD-L1表达≥50%的患者仅有9例,样本量比较有限。

  对比这三个基因共突变亚组索托拉西布缓解率发现,KEAP1基因的共突变亚组,缓解率仅20%(野生型亚组缓解率44%),提示KEAP1共突变可能是影响疗效的主要因素,而TP53或STK11共突变暂无明显影响。

  在STK11突变/KEAP1野生型亚组中,索托拉西布缓解率为50%,与其他亚组相比这组患者的缓解率更高,还是值得进一步探索的,因为STK11突变是导致KRAS突变NSCLC患者对免疫治疗、多西他赛化疗耐药的主要原因。不过这些数据的95%置信区间有部分重叠,还需要后续研究进一步分析相关性。

  这次的临床II期数据更新,为索托拉西布在KRAS p.G12C突变NSCLC患者中的应用提供了进一步的证据,不过稍显遗憾的是,由于未治疗的活动性脑转移患者被排除在本试验之外,索托拉西布在中枢神经系统转移患者中的效果有待进一步研究。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:索托拉西布(SOTORASIB)的推荐剂量和给药方法

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(责任编辑:康必行-小梦)
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