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米哚妥林(Rydapt)治疗晚期系统性肥大细胞增多症获显著改善患者的生存期?

时间:2022-05-05 09:34 来源:医药数据 作者:康必行-小雪

       系统性肥大细胞增多症(SM)是一种罕见的血液系统肿瘤,以骨髓(BM)、皮肤和内脏器官系统的肿瘤性肥大细胞(MC)多灶性聚集为特征。晚期SM(AdvSM)包括SM伴相关血液肿瘤(SM-AHN)、侵袭性SM(ASM)和MC白血病(MCL),中位生存期为<3-4年。AdvSM的特点是多线期受累频繁和典型KIT D816V突变。近日,《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)在线发布了一项研究探索了米哚妥林治疗AdvSM患者的疗效及安全性,结果显示米哚妥林显着改善总生存期(OS)和无白血病生存期( LFS )。

米哚妥林

  在AdvSM患者经常发现KIT D816V非依赖性体细胞突变,如SRSF2、ASXL1、 RUNX1(S/A/R基因组合)以及细胞遗传学畸变。该类患者往往对治疗的反应更差,疾病进展更快(如进入继发性MCL或继发性AML)。在一项II期试验结果的基础上,多激酶抑制剂米哚妥林于2016年获得美国食品药品监督(FDA)管理局和欧洲药品管理局的AdvSM一线治疗批准。基于几项患者数量有限的回顾性分析,嘌呤类似物克拉屈滨已在AdvSM中广泛超说明书使用。本研究分析了单药米哚妥林和克拉屈滨以及序贯治疗对与肥大细胞MC谱系、非MC谱系反应、KIT D816V表达等位基因负荷( EAB )、OS、LFS 和无事件生存( EFS )相关的基线和治疗参数的影响。

  根据德国嗜酸性粒细胞和肥大细胞疾病登记研究的数据,研究共纳入139例AdvSM患者,被分为仅接受米哚妥林(ASM ,n =63,45%)、仅接受克拉屈滨(SM-AHN ,n =23,17%)或序贯治疗(MCL±AHN米哚妥林-克拉屈滨,n =30,57%;克拉屈滨-米哚妥林,n =23,43%)等四组。通过突变校正风险评分(MARS)评估预后。本项研究除了比较米哚妥林和克拉屈滨对反应[例如器官功能障碍、骨髓肥大细胞(MC)浸润和类胰蛋白酶]、总生存期(OS)和LFS 的疗效外,研究还重点关注治疗对受累的非MC谱系的影响,例如单核细胞或嗜酸性粒细胞,KIT D816V表达等位基因负荷。

  米哚妥林的起始剂量为100 mg,2次/d,一线和二线治疗随访期间的中位剂量均为150 mg/日。随访期间,一线(n=93)或二线(n=23)米哚妥林的中位持续时间分别为0.8年(范围:0.0~10.1年)或0.5年(范围:0.0~10.4年)。克拉屈滨的剂量为0.14 mg/kg/d皮下或静脉给药,从28天疗程的第1-5天开始。中位3个周期(范围:1~8个周期)的中位周期间隔为1.1个月(范围:0.7~7.8个月)。一线和二线治疗之间无差异。减量的主要原因(例如,仅在第1-3天给药或延长给药间隔)是骨髓抑制延长。根据疗效和毒性反应调整剂量,恶心/呕吐和血小板减少是与剂量调整最相关的不良事件。

  中位生存期为3.8年(ASM,n=22,未达到;SM-AHN,n=92,3.7年;MCL±AHN,n=25;2.0年)。从一线治疗开始米哚妥林或克拉屈滨治疗的中位OS分别为3.1年或1.6年。仅接受ASM治疗,中位OS、LFS和EFS分别为4.2、2.7和1.6年,接受SM-AHN治疗分别为1.9、1.3和1.0年(P = 0.033, P = 0.044,P = 0. 047)。当从诊断时开始进行相应分析,米哚妥林的OS和LFS显着优于克拉屈滨。基于MARS中纳入的参数的倾向评分加权分析,米哚妥林补偿了克拉屈滨在一线和二线治疗中的较差疗效。

  根据改良Valent标准和KIT D816V EAB监测,在任何线的可评价克拉屈滨治疗患者中,ORR为40%(17/43),应答者的ORR也显着优于非应答者(中位OS 3.4 v 1.5年,P=0.025)。15/33例(45%)患者发生分子学缓解。尽管根据改良Valent标准的ORR相似,但米哚妥林组分子学缓解的患者比例显着增高。这些差异仅在米哚妥林与克拉屈滨患者中更为明显(74%v 29%,P=0.002)。

  单核细胞增多和嗜酸性粒细胞增多的存在和缓解的影响与治疗无关,基线时单核细胞增多与不良生存无关。在任何治疗线的米哚妥林治疗中,单核细胞绝对数量从中位数2.2 × 109/L(范围:1.0-7.1)降至1.0 × 109/L(范围:0.2~7.6;P=0.007)。缓解者显示SRSF2(88%v 55%)、ASXL1(50%v 18%)和RUNX1(25%v 18%)的突变频率较低, OS较好(中位4.2 v 2.2年,P=0.002)。变量分析允许通过MARS和第6个月KIT D816V表达等位基因负荷降低25%(中位OS未达到V 3.0年V 1.0年;P<0.001)。与单核细胞增多相反,基线时嗜酸性粒细胞增多与较差的生存率相关(中位OS 0.8 v 3.5年;P=0.009)。在任何治疗线的克拉屈滨治疗中,在5/20例单核细胞增多患者和10/16例嗜酸性粒细胞增多患者中均观察到总体缓解。未观察到绝对细胞计数显着降低。

  总之,两种药物均观察到嗜酸性粒细胞增多和单核细胞增多反应,但仅米哚妥林的单核细胞增多反应改善了OS.MARS或IPSM联合分子学缓解为可能导致治疗调整的OS提供了三级风险分类(低、中和高风险)。在两种评分的中危组中,有分子学缓解的高危患者的OS优于无分子学缓解的低/中危患者(P = 0.018和P = 0.003)。

米哚妥林

  在这项基于注册的研究分析中,米哚妥林在一线和二线治疗AdvSM中优于克拉屈滨,并弥补了克拉屈滨在序贯治疗中较差的疗效。米哚妥林在任何线均优于单核细胞增多症/嗜酸性粒细胞增多症,但反应不能弥补嗜酸性粒细胞增多症的不良预后。MARS和IPSM可预测任何治疗线中米哚妥林治疗的OS,但不能预测克拉屈滨治疗的OS.治疗时,建议在RNA或DNA水平对KIT D816V等位基因负荷进行序贯评估。MARS或IPSM联合分子学缓解为可能导致治疗调整的OS提供了三级风险分类(MARSv2.0)。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:米哚妥林/雷德帕斯(MIDOSTAURIN)对FLT 3阳性急性髓系白血病有何帮助?

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(责任编辑:康必行-小雪)
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