Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）是一种受体酪氨酸激酶，在很多造血干细胞的细胞表面有表达；同时FLT3也是急性髓系白血病中突变最多的一个基因，约10~15%的儿童急性髓系白血病患者中存在FLT3突变。有高突变率（HAR,AR>0.4）FLT3内部串联重复（ITD）的患儿（FLT/ITD突变）预后相对更差，曾经生存率只有25~30%。近年来造血干细胞移植在治疗中的应用将生存率提高到了50~65%。不过FLT/ITD突变的患者中，又有20~30%同时存在NPM1基因突变，这类患者的预后相对较好，无事件生存率约为60%。FLT3/ITD突变会导致FLT3被持续激活，可以抑制FLT3的酪氨酸激酶抑制剂TKIs已被批准用于治疗成人FLT3突变的急性髓系白血病。I类酪氨酸激酶抑制剂，例如吉瑞替尼（Gilteritinib），对FLT3/ITD突变和导致酪氨酸激酶激活的结构域突变都有抑制作用，而II类抑制剂如索拉非尼（Sorafenib）对后一突变几乎没有作用。尽管索拉非尼同时还抑制 KIT、PDGFR、VEGF、RET以及RAF多个信号通路，在成人FLT3突变的AML 的临床试验中索拉非尼显示了良好的安全性，但是临床结果各异。

　　此前有两个儿童临床试验显示在儿童AML患者接受索拉非尼的可行性，美国儿童肿瘤协作组（COG）AAMML1031试验进一步研究了在高突变FLT3/ITD+的AML患者群体的化疗方案中加入索拉非尼，以及用索拉非尼单药作为维持治疗方案的可行性。

　　2022年3月29日，COG的研究团队在 JCO 上发表了一篇文章，公布了AAML1031临床试验的结果。研究显示，索拉非尼与标准化疗结合治疗有FLT/ITD突变的儿童急性髓系白血病，可显着提高儿童HAR FLT3/ITD+ AML患者的无事件和无疾病生存率，并且降低复发风险。

　　AAML1031临床试验共招募了1645名新发的AML患者，其中1609名符合研究要求，被随机分配至A臂即接受标准化疗，和B臂即接受标准化疗+硼替佐米（Bortezomib,一种新型蛋白酶体抑制剂）开始诱导化疗，A和B臂的患者同时都接受了FLT3/ITD突变的检测。在这1609名患儿中，有136人（8.5%）有HAR FLT/ITD突变（AR>0.4），最终92名（68%）经过知情同意被招募进C臂接受标准化疗+索拉非尼治疗方案。

　　AMML1031试验首先在12名患者中进行了药物安全性试验（C1），研究了索拉非尼的最大耐受剂量，结果为200mg/m^2.限制剂量的药物毒性反应有皮疹，手足红肿脱皮（Hand-Foot syndrome）和发热。在C1研究确定安全剂量后，队列研究C2组的患者在诱导化疗的第11天开始在标准化疗的疗程中加入索拉非尼。并根据初步的有效结果，在其干细胞移植或化疗疗程结束后，患者将接受一年的索拉非尼维持治疗，维持剂量为100mg/m^2.在C2中期结果分析后，研究者观察到了这一方案可能的心脏毒性，又进一步进行了C3的队列研究，在该队列中，患者在每轮化疗结束后接受索拉非尼。

　　C2和C3队列最终共有72名患者在诱导化疗阶段加入了索拉非尼。研究者比较了这些患者和没有接受索拉非尼治疗的高度变FLT3/ITD AML患者（Arm A n=19，Arm B n=23，以及此前的AAML0531试验的Arm A中接受标准化疗的HAR FLT3/ITD AML患者， n=34）的临床结果。索拉非尼组和无索拉非尼组的患者临床特征基本相同，两组在可能影响预后的NPM1突变率上也基本相似。研究者分析了两组在诱导化疗后的反应和长期治疗结果。分析显示接受索拉非尼的患者在第一轮诱导化疗后的完全缓解率（CR）和三年无事件生存率（EFS）明显高于没有接受索拉非尼的患者组（CR:75 % vs 57%（P=0.028）， EFS:55.9% vs 31.9%（P=0.001））。两者诱导化疗后的微小残留（MRD）三年总生存率（OS）则无统计学差异（MRD: 48% vs 45%，P=0.742，OS: 65.8% vs 55.3%，p=0.244）。

　　前文提到同时存在NPM1突变的FLT/ITD+患者预后相对较好，该研究也进一步对FLT/ITD+的患者根据NPM1野生型或突变的特征进行了预后的分层研究。有NPM突变的患者预后整体高于NPM野生型患者组（无论是否接受了索拉非尼治疗，NPM+/FLT3/ITD+的患者三年总生存率大于等于75%，而NPM野生型患者三年总生存率低于62%）。在NPM野生型的患者中，索拉非尼组的三年无事件生存率、无病生存率以及复发率结果都明显优于无索拉非尼组（P值均低于0.05）。而在突变型患者中，索拉非尼未显示改善预后的结果（OS 81.6% vs. 75%, P=0.783, 3 year-EFS 75.3% vs. 56.3%, P=0.399）。研究人员还在部分患者中（N=52）进行了索拉非尼的药物代谢和药物动力学研究，显示试验中使用的索拉非尼剂量可以显着抑制FLT3的活性。

　　综上，虽然过往的成人AML研究中索拉非尼的临床效果不一，但AAML1031试验显示了在有FLT3/ITD突变儿童AML患者中，索拉非尼组在无事件生存率，完全缓解率和无病生存率上的显着提高。并且药动和药代研究显示了索拉非尼对FLT3的显着抑制作用。尽管在研究过程中存在对索拉非尼心脏毒性的担忧，但研究者认为最终两组结果相似，索拉非尼组对比标准化疗组并未明显增加药物毒副作用。尽管该试验存在病例数有限，退出研究的比例以及研究提前结束的实际问题，该结果仍为索拉非尼联合标准化疗在FLT3/ITD+ 的儿童AML患者中的使用提供了足够证据。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索拉非尼/多吉美治疗中晚期肝癌合并肝破裂出血的有效性及安全性如何？

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