近期发表于Clinical Cancer Research的文章，该文章聚焦于药物治疗，揭示了卡博替尼联合免疫治疗显着增强疗效。随后，文章进一步揭示卡博替尼与anti-PD1联合使用的作用机制，通过将固有中性粒细胞驱动和适应性免疫反应结合在一起，增强了抗肿瘤免疫能力。

　　一、背景

　　1.免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物联合治疗晚期HCC可提高生存率。  

　　2.免疫治疗策略在炎症微环境富集的肿瘤微环境中会显示出更好的效果。

　　3. 据报道，促血管生成分子(主要是VEGF、血管生成素、HGF和PDGF家族) 具有免疫抑制作用。 

　　4. 卡博替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制血管生成，发挥抗肿瘤作用。

　　二、结果简述

　　与单药治疗相比，Cabozantinib联合抗PD1治疗显示出更高的抗肿瘤疗效

　　首先，本研究构建了临床前模型---裸鼠动物模型。80只裸鼠随机分为4组，每组20只，裸鼠成瘤后采用不同治疗方式：安慰剂，抗PD1，卡博替尼，及联合治疗。在药物处理第14天随机在每组选出6只裸鼠进行药效学检测，进一步证实了卡博替尼联合抗PD1治疗的抗肿瘤响应率更高。随后对裸鼠组织进行免疫组化检测，卡博替尼及联合治疗其肿瘤体积显着减小，且两组别中坏死百分比也显着增高。随后对血管内皮细胞标志物CD31进行检测，类似的，卡博替尼及联合治疗血管内皮细胞显着减少。箱线图及条形图进一步说明两种治疗方式会显着抑制血管生成。基于鼠组织的组学测序数据，卡博替尼治疗诱导肿瘤的抗增殖作用，抗血管生成增强。联合治疗会使得这些作用更明显。 

　　2.联合治疗诱导肿瘤内中性粒细胞浸润  

　　随后，对于鼠组织进一步进行流式检测，结果发现中性粒细胞分子标志物CD11b, Ly6g在卡博替尼及联合治疗组中显着增高。箱线图结果进一步表明中性粒细胞在两组中显着增多。利用免疫组化进一步检测中性粒细胞分子标志物（Ly6G,MPO,NE），结果也表明中性粒细胞浸润在卡博替尼及联合治疗中显着升高。基于组学数据进行差异分析，对于识别出的差异基因进行GO富集分析。结果表明联合治疗中中性粒细胞活性显着增强。此外，对于粒细胞相关的签名，研究进行评分评估，同样发现粒细胞活性在联合治疗中最显着。最后，通过GSE60939外部队列进行进一步评估，差异表达基因同样与粒细胞活性通路显着相关。

　　3.联合使用cabozantinib和anti-PD1可诱导显着的炎症表型  

　　同样的，通过流式检测发现耗竭型CD8+PD1+T细胞显着降低，FOXP3阳性的Teg细胞也显着减少。免疫组化的结果进一步证实CD8+主要位于肿瘤内部，展现出高实质浸润。

　　4. 联合治疗促进血液组织中的适应性免疫细胞群浸润

　　对于鼠血液组织进行流式检测，研究发现免疫细胞群显着升高。此外，研究还发现中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）显着降低，预示着其较好的预后。

　　5. 具有富集型中性粒细胞特征的HCC具有良好的临床结局

　　本研究收集人类高通量测序数据，计算细胞浸润评分，通过无监督聚类分析，将患者人群分为3组：粒细胞缺失型，中间型，粒细胞富集型。进一步计增殖，分化，免疫等通路活性，阐述不同亚型所具有的不同分子特征。其中粒细胞富集型抗肿瘤免疫活性更强。通过对粒细胞缺失型及粒细胞富集型进行差异分析，通路富集分析。研究进一步揭示了粒细胞富集型的抗肿瘤活性更强。同时，研究还发现CXCL2及CXCL12对粒细胞浸润存在显着的相关性，可能影响着粒细胞的趋化浸润。生存分析进一步阐明人类HCC中粒细胞富集型预后更好。

　　三、总结

　　1.卡博替尼联合抗PD1增强抗肿瘤免疫，将先天中性粒细胞驱动和适应性免疫反应结合在一起。  

　　2.单独使用卡博替尼显着增加中性粒细胞浸润，降低肿瘤内CD8+PD1+T细胞比例，而联合抗PD1可进一步刺激两者的作用，并显着降低Treg的浸润。  

　　3. 本研究还发现了人类HCC的一个亚组，其活性中性粒细胞表型的富集减少，表现出明显的差预后，因此可能是最大受益者通过接受卡博替尼与免疫治疗的联合作用。 如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：卡博替尼/卡布替尼(CABOZANTINIB)一线治疗晚期肾癌展现显着生存获益？

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