I型神经纤维瘤病 (Neurofibromatosis type 1，NF1) 是NF1基因突变引起的常染色体显性遗传性肿瘤性疾病，其全球发病率约为1/3000。丛状神经纤维瘤 (Plexiform Neurofibromas, PNs) 是NF1的特征性病变，可导致高达40%的NF1患者出现运动和感觉功能障碍、疼痛以及损容。

　　和许多组织学上良性和生长缓慢的肿瘤一样，常规的细胞毒性化疗药物对PNs疗效不佳。考虑到促进继发性恶性肿瘤发生和疗效不确定的风险，放射治疗也不适合PNs。虽然手术切除是目前PNs的标准治疗方式，但因肿瘤与神经的内在关系，在技术上经常无法实现。因此，NF1相关的PNs仍然是亟需解决的医学难题之一。

　　卡博替尼（Cabozantinib）是一个多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，目前已被批准用于甲状腺髓样癌、肾细胞癌、肝细胞癌等癌症的一线和二线治疗。既往的临床前和转化研究表明，用卡博替尼治疗Nf1fl/fl; Postn-Cre小鼠，可有效减少PNs的体积和数量，并差异性调节细胞谱系中驱动PN生长的激酶。2021年1月，美国印第安纳大学 D. Wade Clapp 博士和约翰霍普金斯大学 Jaishri O. Blakeley 博士等研究人员在 Nature Medicine 上发表题为 Cabozantinib for neurofibromatosis type 1-related plexiform neurofibromas: a phase 2 trial 的文章，发布了卡博替尼治疗NF1相关PN的多中心、开放标签、非随机Simon两阶段二期临床试验结果。试验结果显示，卡博替尼安全性良好，能有效减小肿瘤体积，部分应答率高达42%，显示该药物有潜力成为NF1相关PN的治疗方案。

　　研究团队首先通过临床前小鼠模型验证了卡博替尼可以显著降低Nf1突变小鼠的PN肿瘤负担。和空白对照组相比，在12周的卡博替尼治疗后，每只小鼠的PN数量减少了约60%，近端周围神经根的平均体积减小了38%，肿瘤的新血管生成显著减少。基于临床前研究数据，神经纤维瘤临床试验联盟开展了卡博替尼的多中心、前瞻性、开放标签、单臂二期临床试验。入组要求为年满16岁，存在进展性或症状性PN且不适合手术的NF1患者。采用Simon两阶段最佳设计，第一阶段招募了9名患者，第二阶段招募了14名患者。患者每天1次服用卡博替尼，连续治疗24个周期（28天1个周期），前2个周期剂量为40mg，之后剂量提高到60mg。

　　在完成第4、8、12、18和24个治疗周期后利用MRI对患者的肿瘤体积进行评估。部分应答(PR)被定义为MRI显示肿瘤体积缩小≥20%。次要终点包括安全性和耐受性、患者自我报告的肿瘤疼痛强度、日常生活中对疼痛的干预、疾病特异性生活质量评估，以及循环系统中的内皮细胞和细胞因子水平。最终，有21名患者接受了至少1个剂量的卡博替尼治疗，可对其进行药物毒性评估；19名患者完成了≥2个治疗周期和1次MRI，可对其进行药物有效性评估（平均年龄23岁；平均基线肿瘤体积557 ml )。

　　试验结果表明卡博替尼安全性和耐受性良好。在8名患者中共发生11例3级副作用。没有发生4-5级副作用。最常见的不良反应包括腹泻（17例）、恶心 （14例）、无症状甲状腺功能减退（15例）、疲劳（13例）和掌跖感觉丧失性红斑PPE（10例）。在19名可进行药效评估的患者中，5人完成了全部治疗周期，6人因在第8个治疗周期肿瘤体积缩小<15%退出试验，2人因为剂量限制性毒性退出试验。

　　卡博替尼对PN患者的治疗效果明显。在19名可进行药效评估的患者中, 8名患者（42%）实现部分应答（PR），11名患者病情稳定（SD）, 没有患者出现肿瘤进展。PN肿瘤体积平均减小15.2%（范围：+2.2% ～-36.9%）。其中有3名患者药物减量后肿瘤体积维持不变或继续减小。试验结果在肿瘤位置、肿瘤大小及人口统计学特征方面无明显差异。

　　综上所述，二期临床试验结果表明卡博替尼治疗NF1相关PN安全有效。患者对卡博替尼的耐受性良好，且42%的部分应答率是目前青少年及成人PN治疗取得的最佳记录。此外，患者自我报告显示肿瘤疼痛强度的降低程度达到临床意义，患者日常生活中对疼痛的干扰显著减少，生活质量有所提升。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：卡博替尼(CABOZANTINIB)加纳武利尤单抗是晚期肾癌患者的一线疗法？

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