2018年11月26日，美FDA已批准了拉罗替尼（Larotrectinib）用于NTRK基因（包括NTRK1、NTRK2、NTRK3）融合的实体肿瘤成人及儿童患者。这是全球首个“广谱”抗癌药。2022年4月13日，中国国家药监局（NMPA）官网公示，拉罗替尼胶囊正式在国内获批上市，用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者。日前，美国临床肿瘤学会杂志报告了拉罗替尼在NTRK融合阳性肺癌患者中的有效性和安全性。
拉罗替尼是一种高效、高度选择性和具有中枢神经系统（CNS）活性的欧洲药品管理局（EMA）和FDA批准的TRK抑制剂。TRK，即原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase），是调节细胞通讯和肿瘤生长的重要信号通路，而NTRK是编码TRK的基因。在罕见情况下，NTRK基因会与其它基因融合，导致TRK信号通路不受控制，因而促进肿瘤的生长。NTRK基因融合在多种成人和儿童实体肿瘤中具有结构性活性，并作为致癌驱动因子。在非小细胞肺癌的发生率估计为0.1~1.0%。
支持数据来自I期和II期试验，主要分析拉罗替尼对NTRK基因融合的成人患者的影响。所有入组患者均给予100 mg拉罗替尼，每日两次，连续28天周期。如果患者继续受益，则允许治疗超出进展期。两项试验共纳入20例肺癌NTRK融合患者。中位年龄为48.5岁；90%的患者 ECOG评分为0或1；50%的患者为女性；95%的患者组织学为腺癌，5%的患者为神经内分泌癌。大多数患者（n=16）有NTRK1基因融合，其余4例有NTRK3基因融合。半数患者基线有中枢神经系统转移，其中2例患者曾接受脑放疗。既往接受过的治疗中位线数为3；50%的患者曾接受过3次或以上的系统治疗；30%的患者曾接受过免疫检查点抑制剂。
试验的主要终点为根据RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括：反应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。在15例可评估患者中，由研究者（INV）评估的客观缓解率（ORR）为73%，其中，1例（7%）患者获得完全缓解（CR），10例（67%）患者达到部分缓解（PR），3例（20%）患者病情稳定（SD），1例（7%）患者疾病进展（PD）。
由独立审查委员会（IRC）评估的ORR为87%，CR为13%，PR为73%，SD为13%。结果表明，独立审查委员会评估的ORR与研究者评估结果一致。无论 ECOG评分如何，都能获得缓解，并且在所有患有可测量疾病的患者中观察到目标肿瘤大小的缩小。
当中位随访时间为17.4个月时，中位反应持续时间（DOR）为33.9个月，12个月DOR率为81%，24个月DOR率为65%；中位随访时间为16.6个月时，中位无进展生存期（PFS）为35.4个月，12个月PFS率为65%，24个月PFS率为55%；中位随访时间为16.2个月，总生存期（OS）为40.7个月，12个月OS率为86%，24个月OS率为75%。
在8例可评估的中枢神经系统转移患者中，基线时全部靶病灶缩小，范围从18%到88%不等。研究者评估的ORR为63%；5例（63%）患者达PR，2例（25%）患者为SD，1例（13%）患者为PD。10例中枢神经系统转移患者的治疗时间范围为0.03+ ~ 20.2个月，其中3例患者在数据截止时仍在治疗。5例患者在中枢神经系统疾病控制维持的颅外进展后继续接受治疗。
在该试验中，与治疗相关的任何级别不良反应包括：肌痛（30%）、头晕（20%）、ALT升高（20%）、便秘（15%）、体重增加（15%）、恶心（15%）、AST升高（15%）、呕吐（10%）、白细胞减少（10%）、皮疹（10%）、关节痛（5%）、腹泻（5%）、乏力（5%）、周围水肿（5%）、发热（5%）、干皮（5%）、低血压（5%）。与治疗相关的3级不良反应包括：肌痛（5%）、体重增加（5%）。
拉罗替尼在具有NTRK基因融合的晚期肺癌患者（包括CNS转移患者）中具有快速持久的反应、延长生存期和良好的长期安全性。因此，对肺癌患者进行NTRK融合的常规检测是必要的。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：拉罗替尼(LAROTRECTINIB)治疗NTRK基因融合阳性非小细胞肺癌有显著抗癌活性？
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