HER2是一种重要生物标志物，在许多不同的组织中有普遍表达，并且其过表达已被认为是多种癌症类型的基因驱动因素。胆道肿瘤（BTC）包括胆管癌（肝外/肝内）和胆囊癌，据统计，HER2过表达在胆囊癌中的发生率约为19%，肝外胆管癌17%，肝内胆管癌5%。Trastuzumab deruxtecan（DS-8201）是靶向HER2抗体和拓扑异构酶抑制剂的结合物，其在中国的上市申请已于2022年5月6日正式纳入优先评审审批。在刚刚结束的ASCO会议上，也公布了DS-8201治疗胆道肿瘤的研究数据，与FDA批准的其他几个新药相比获益更多。

　　HERB试验是一项由研究者发起的、多中心、单臂的DS-8201治疗HER2表达BTC患者的II期临床试验。研究纳入32例胆道癌患者，其中HER2阳性24例，HER2低表达BTC患者8例。22例HER2阳性患者中，IHC3+和IHC2+/ISH+患者比例分别为45.5%和54.5%，原发部位胆囊/肝外/肝内/壶腹为11/6/3/2，既往方案中位数为2个。

　　研究受试者均为难治性或不能耐受标准治疗，受试者每3周接受5.4 mg/kg DS-8201治疗，在开始治疗的24周内每6周进行一次肿瘤CT或MRI检查，随后每12周进行一次，并应用RECIST 1.1进行评估。研究结果显示，在22例可评估的HER2阳性患者中，ORR为36.4%，其中2例完全缓解（CR），6例部分缓解（PR），ORR改善有统计学意义(P = 0.01)。DCR为81.8% (95% CI 59.7-94.8)、中位PFS为4.4个月(95% CI 2.8-8.3)、mOS为7.1个月(95% CI 4.7-14.6)。在HER2低表达的患者中也能看到令人鼓舞的疗效：ORR、DCR分别为12.5%（95%CI 0.3, 52.7）、75.0% (95% CI, 34.9 96.8)；mPFS和mOS分别为4.2个月 (95% CI, 1.3 6.2)和8.9个月(95% CI, 3.0 12.8)。

　　在安全性分析中，≥3级的不良反应发生率为81.3%，常见的为贫血(53.1%)、中性粒细胞减少(31.3%)、白细胞减少(31.3%)。值得注意的是，8例（25.0%）患者发生间质性肺疾病的不良事件，其中2例为5级致命事件。

　　总的来说，DS-8201在HER2表达的BTC患者中显示出良好的活性。目前，一项大型多中心开放标签Ⅱ期全球试验正在进行中，以进一步评估DS-8201在HER2阳性肿瘤（包括胆道癌）中的疗效（NCT04482309）。

　　HER2靶点在胆道肿瘤治疗中的作用逐渐体现，除了DS-8201外，还有一款HER2双特异性抗体ZW25，已于今年纳入拟突破性治疗品种，用于单药治疗既往接受系统化疗失败的HER2阳性的局部晚期不可切除或转移性胆道癌（BTC）。在I期研究中，接受ZW25治疗患者的ORR为40%，DCR为65%，mDOR为7.4个月。ORR数据明显优于化疗在二线BTC的历史数据（ORR 10%，OS＜6个月）。

　　同样，在年中时，SUMMIT篮子研究也公布了胆道癌队列患者的完整数据结果。Neratinib是一种pan-HER不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，在多种类型的HER2-突变实体肿瘤恶性肿瘤中具有鼓舞人心的临床活性。25例BTC患者中有19例可进行疗效评估。4例患者PR，其中3例胆囊癌患者(3/10，30%），1例胆管癌患者(1/11;9%)，另一位胆管癌患者有未确认的PR。确认的客观缓解率(ORR)为16%(95% CI 4.5 36.1%)。

　　晚期BTC患者的治疗选择有限，总体预后较差，因此开发新的治疗方法至关重要。随着各种研究的深入，针对胆道癌HER2靶点的精准治疗步入正轨，靶向治疗在胆道肿瘤领域也不再是天方夜谭。越来越多的靶点正在研究中，我们也期待后续能有更多的新药和新研究能够面世，为更多患者带来新希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：ENHERTU/DS-8201是治疗HER2阳性肺癌患者的新药吗？

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