乳腺癌一直是威胁女性健康的主要问题, 全球死于癌症的女性中有14%死于乳腺癌，每年新确诊的病例约有170万例，每年估计有50万例死亡，同时在所有乳腺癌转移的案例中, 有大约60%为激素受体阳性 (Endocrine receptor-positive, ER+) 或人类表皮生长因子受体2阴性 (Human epidermalgrow thfactorreceptor2-negative, HER2-)。近年来，随着医疗技术的创新发展，不仅有内分泌治疗联合靶向治疗的方案，内分泌治疗联合周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent kinase, CDK) 4/6抑制剂的方案在临床应用中同样展示了良好的疗效。本文就阿贝西利和哌柏西利展开全面的介绍，以期为患者提出合理的用药建议。

　　首先阿贝西利和哌柏西利均作为CDK4/6抑制剂，作用机制如下：

　　细胞分裂的正常过程是通过细胞周期发生的, 典型的细胞周期各阶段：G0 (静止期) 、G1 (DNA合成前期) 、S (DNA合成期) 、G2 (分裂前期) 和M (细胞分裂期) ，这是一系列经过高度调控的步骤, 由特定的环素分子在分子水平上精心组织, 与细胞依赖的激酶 (CDKs) 相结合，在细胞周期的进展中, 周期蛋白和CDK4/6在细胞周期中发挥重要作用。因此, 对细胞周期控制的理解可以为癌症治疗提供新的目标。CDK4和CDK6是控制这一生物过程的酶家族成员，与D型环素 (cyclin-D) 相互作用, 导致磷酸化反应和视网膜母细胞瘤 (Rb) 肿瘤抑制蛋白最终失活，CDKs与cyclin-D结合后, 使Rb蛋白磷酸化, 进而释放E2F, 促使细胞周期从G1期转换到S期。临床前研究表明, 抗雌激素药物在激素受体阳性 (HR+) 乳腺癌细胞的活性可能是通过减少环素的表现/活性和随后的Rb磷酸化损伤而发生的，此外, 另一项研究表明, 在HR+乳腺肿瘤中, 对内分泌治疗的耐药性可能与环蛋白D1过度表达和Rb磷酸化有关。上述研究表明, 针对CDK4/6-D-Rb路径的治疗方法可能在治疗乳腺癌 (特别是HR+亚型) 方面有一定的作用。阿贝西利和哌柏西利在早期临床研究中对CDK4和CDK6都具有很强的活性。

　　不仅如此，多药耐药性 (MDR) 是阻碍癌症化疗成功的主要障碍，其可能与ABC (ATP-binding cassette) 转运体的过度表达有关。在通过从癌细胞中泵出抗癌药物来达到耐药性的过程中, ABCB1和ABCG2起着重要作用。有研究表明，阿贝西利和哌柏西利在这2种转运体过度表达的体内或体外的癌细胞中, 能够明显增加化疗药物的疗效。

　　哌柏西利概述

　　Palbociclib，由辉瑞公司研发，2018年在中国上市。哌柏西利是最先开始应用于临床试验并且研究最多的特异性CDK4/6抑制剂。2015年2月获得FDA的加速批准，与来曲唑联合用于治疗ER+/HER2-、既往没有针对转移灶进行内分泌治疗的进展期绝经后乳腺癌。在2016年2月, 哌柏西利被批准与氟维司群联合用于治疗ER+/HER2-、已进行内分泌治疗的进展期或者转移性乳腺癌。2016年9月, 哌柏西利得到了欧洲药品管理局的批准上市。在2017年3月, FDA批准哌柏西利与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。在乳腺癌模型中, 联合使用哌柏西利和他莫西芬或曲妥珠单抗对ER阳性或HER2阳性的细胞增殖具有协同作用。同时有报道指出联合使用哌柏西利与激素治疗可以治疗激素抵抗的乳腺癌。

　　阿贝西利概述

　　Abemaciclib，由礼来公司研发，2017年9月28日, FDA批准阿贝西利用于治疗内分泌治疗后进展的、激素受体ER+/HER2-晚期或转移乳腺癌。阿贝西利可以与氟维司群联合用药, 治疗内分泌治疗后进展的乳腺癌患者；或者其单独用药, 治疗内分泌治疗和化疗后扩散的乳腺癌患者。2018年2月26日, FDA批准阿贝西利与芳香化酶抑制剂联合应用治疗绝经后ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。同时，阿贝西利不仅是口服高效的选择性CDK4/6抑制剂还可以抑制CDK9的活性。临床前研究结果显示,阿贝西利无论作为单药使用还是与吉西他滨联用都有很好的抑制肿瘤效果。阿贝西利可以抑制Rb的磷酸化, 引起G1期阻滞, 从而抑制ER阳性的乳腺癌细胞增殖。在ER阳性的移植瘤模型中也显示出很好的抗肿瘤活性。阿贝西利可以透过血脑屏障, 在颅内胶质母细胞瘤异种移植模型中显示出很好的延长生存作用, 同时对包括中枢神经系统在内的所有转移性肿瘤都显示出良好的治疗效果。

　　哌柏西利和阿贝西林治疗时不良反应：

　　哌柏西利联合来曲唑最常见的不良反应是3、4级中性粒细胞减少，而阿贝西林引起的中性粒细胞减少程度较轻。CDK4/6抑制剂另一个常见的不良反应是腹泻。CDK4/6抑制剂联合AI治疗引发的腹泻一般为1、2级，常规止泻药即可控制，其中阿贝西林联合用药引发的腹泻程度低于哌柏西利。CDK4/6抑制剂还会上调丙氨酸氨基转移酶(33%～48%)和天冬氨酸氨基转移酶(37%～52%)，肝功能异常的患者推荐阿贝西林，同时肝转氨酶的升高可以通过调整CDK4/6抑制剂剂量来控制。此外，哌柏西利偶尔可能会引起极少数患者QT间期延长，建议在服用的第2个月开始，每2周检测1次心电图。

　　对于晚期乳腺癌的治疗, 靶向细胞周期已被证实是有效的策略。尤其是CDK4/6抑制剂的成功上市, 标志着该类抑制剂的出现是晚期乳腺癌治疗上的一个重大进步。结合自身实际合理用药，相信每一位患者都可以抗癌成功。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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