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阿比特龙/泽珂(ABIRATERONE)联合奥拉帕利在前列腺癌中的作用功效

时间:2022-06-15 14:40 来源:医药数据 作者:康必行-小雪

       前列腺癌一旦进展为mCRPC,预后一般较差,生存获益低。发生远处转移的患者,5年相对生存率从未转移患者的80%降至30%,无进展生存时间是未转移患者的一半。因此,mCRPC一线治疗是疾病治疗过程中的关键阶段。联合治疗因能够带给mCRPC患者更好的生存获益而逐渐成为mCRPC一线治疗的热点。随着高质量临床研究结果的获得,势必引起晚期PCa治疗方案的迭代和更新。

  Ⅲ期临床研究PROpel证实奥拉帕利联合阿比特龙是有史以来首个在mCRPC一线全人群影像学无进展生存突破2年的治疗方案,其意义深远。此次《CSCO前列腺癌指南(2022版)》 “去势抵抗性前列腺癌的诊疗”章节,新增奥拉帕利联合阿比特龙作为mCRPC人群的治疗选择。

阿比特龙

  以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂(PARPi)既往已被证实可以通过“合成致死”作用治疗携带同源重组修复(HRR)基因突变的mCRPC患者。PARP1和PARP2是DNA损伤反应机制的组成部分,对于维持DNA完整性至关重要。PARPi可在受损DNA处捕获PARP1和PARP2酶,形成的复合物致DNA复制停滞、DNA断裂,产生比单纯PARP失活引起的未修复单链断裂具有更大的细胞毒性,即“合成致死”效应。

  雄激素与PCa的发生发展关系密切,雄激素受体轴靶向性(ARAT)的药物(如阿比特龙)为晚期PCa患者带来了有目共睹的生存获益。PARP不仅可与转录因子ERG发生相互作用,还调节AR与染色质的结合,抑制PARP可PCa细胞对DNA损伤和雄激素消耗敏感。此外,PCa中DDR信号通路(含有HRR基因)和AR信号通路存在交叉,AR信号的抑制或AR的缺失可导致HRR表达降低。

  由此推测,药物诱导AR功能的下降使得HRR基因(如BRCA1、RAD51AP1、RMI2等)表达减少/缺乏,增强PARPi的作用。因此,靶向AR的药物和靶向PARP的药物如奥拉帕利可在PCa中产生协同性杀伤力。

  简而言之,奥拉帕利可减弱AR通路转录活性,而ARAT(阿比特龙)可诱导HRR缺陷、下调DDR基因转录,对PARPi具有一定的增敏作用。因此,奥拉帕利与阿比特龙联合可发挥1+1>2的协同抗肿瘤作用,并且与PCa患者的HRR是否发生突变无关。Ⅱ期临床研究Study 08表明,奥拉帕利联合阿比特龙治疗给mCRPC患者(无论HRR突变状态)带来显著的临床获益,且整体安全性良好。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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(责任编辑:康必行-小雪)
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