图卡替尼是一种高度选择性TKI,因而毒性作用不明显。一项临床研究显示，图卡替尼（tucatinib）联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗可使发生脑转移在内的HER2阳性乳腺癌患者的OS获益持续改善，耐受性增加，为该类患者提供了重要的治疗选择方案。

　　HER2CLIMB是一项全球、随机、双盲的安慰剂对照试验，患者以2:1的比例随机分为图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗组（图卡替尼组）和安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗组（对照组）。

　　中位随访14个月后，进行主要分析，同时修订方案：允许研究中心对治疗分配揭盲，并从安慰剂联合治疗交叉至图卡替尼联合治疗。在末例患者随机化后约2年，对经研究者评估的总生存（OS）、无进展生存期（PFS）和安全性进行描述性分析。

　　入组患者为既往在任何情况下（新辅助、辅助和解救治疗）接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗、伴有或不伴有脑转移的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。

　　本研究共入组612例患者，图卡替尼组接受图卡替尼(300 mg,口服给药，2次/日)，联合曲妥珠单抗（6mg/kg,静脉给药，21天/次，初始负荷剂量为8 mg/kg；允许皮下给药）和卡培他滨（1000 mg/m2，口服给药，2次/日，第1-14天/周期，一个周期为21天）治疗，对照组接受安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗。

　　中位随访时间为29.6个月（主要分析后再随访15.6个月）。图卡替尼组的中位OS持续时间为24.7个月(95%CI:21.6-28.9)，对照组为19.2个月(95%CI:16.4-21.4)（HR=0.73，95%CI:0.59-0.90，P = 0.004；图卡替尼组及对照组的OS获益）。随访2年时，图卡替尼组的估计OS率为51%(95%CI:46%-56%)，对照组为40%(95%CI:33%-47%)。

　　图卡替尼组的中位PFS持续时间为7.6个月(95%CI:6.9-8.3)，对照组为4.9个月(95%CI:4.1-5.6)（HR=0.57，95%CI:0.47，0.70，P < 0.00001；图卡替尼组及对照组的PFS获益）。图卡替尼组的1年PFS率估计值为29%(95%CI:24%，34%)。图卡替尼组的耐受性良好，因不良事件导致的停药率较低。

　　接受图卡替尼联合治疗后疾病进展的患者，大多数(77%)继续接受额外的抗肿瘤治疗。在这些患者中，86%接受了≥1种抗HER2方案，17%接受了≥1种内分泌或细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDK4/6抑制剂）治疗，8%接受≥1种程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）治疗。对照组(82%)在疾病进展后接受额外抗肿瘤治疗的患者比例相当。

　　图卡替尼组患者完成了10个中位数治疗周期，而对照组患者完成了6个中位数治疗周期。图卡替尼组的中位暴露持续时间为7.4个月，对照组为4.4个月。

　　两组之间3级及以上不良事件、严重不良事件和因不良事件停止治疗的发生率相似。除主要分析外，仅另有1例患者因不良事件停用图卡替尼。在额外随访中，接受图卡替尼联合治疗的患者中最常见的不良事件为腹泻、掌跖红肿疼痛综合征（PPE综合征）、恶心、疲乏和呕吐，主要为1级或2级不良事件，其总体发生率保持稳定。接受图卡替尼联合治疗的患者中最常见的3级或以上不良事件为PPE综合征、腹泻、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平升高以及疲劳，其发生率在额外随访时保持稳定。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：图卡替尼/妥卡替尼(TUKYSA)治疗HER2阳性乳腺癌疗效较佳？

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