2-3%的NSCLC中存在BRAF突变。据报道，BRAF抑制剂具有抗肿瘤活性。法国国家癌症研究所(INCa)发起了一项研究，在全国范围内给予BRAF突变癌症患者以维罗非尼治疗并进行基因筛选。这里报告NSCLC队列的结果。INCa分子遗传中心通过直接测序或NGS，评估BRAF的突变状态。一线标准治疗后进展的BRAF V600E突变患者，会被建议接受维罗非尼 960 mg BID 治疗。采用RECIST v1.1标准，每8周评估一次客观反应率(ORR)。研究采用序贯贝叶斯方法，如果ORR为10%，即无效边界，允许早期停药。如果没有早期停药，且估计ORR有90%的可能性达到30%，即有效边界，则认为治疗值得进一步评估。

　　共有101名BRAF V600E突变NSCLC患者接受治疗。中位年龄为68岁(范围41-85)，68%为吸烟者，50%为女性，100%为非鳞癌，19%为ECOG评分2分。最常见的3级不良反应包括虚弱(10%)、表皮样癌(7%)、皮炎(6%)和GGT升高(6%)。有3例毒性相关死亡：1例因恶心呕吐引起的脱水，1例肺炎和1例中性粒细胞减少性败血症。在纳入的患者中，100例BRAF V600E突变者可评价最佳总体疗效 (BOR)，其中43例PR，21例SD，16例PD，12例评估前死亡，8例未评价(无肿瘤评估)。平均ORR为44.9%(95%可信区间:35.2；54.8)，达疗效界值，预测概率大于90%。中位DOR为6.5个月(5.1-7.3个月)，中位PFS为5.2个月(3.8-6.9)，中位OS为9.3个月。到截止日期，9名患者仍在接受治疗，91名患者已停止服用维罗非尼 (55 例PD，23 例AEs，3例死亡，1名医嘱停药，9名患者自行停药)。对于经治BRAF V600E突变NSCLC患者，维罗非尼的ORR尚可，并延长了PFS。这些结果证实了BRAF抑制剂在这些患者中的活性，并强调了将BRAF V600E纳入生物标志物常规筛查的必要性。

　　该研究应用维罗非尼治疗经治的BRAF V600E突变NSCLC，ORR为44.9%，DOR为6.5个月，PFS为5.2个月，OS为9.3个月。最常见的3级不良反应包括虚弱、表皮样癌、皮炎和GGT升高。证实了维罗非尼在这一低频突变人群令人鼓舞的疗效，与相关既往研究结果较一致。

　　借此回顾BRAF V600E突变的NSCLC患者靶向治疗的相关研究。VE-BASKET研究是首个基于组织学分类的篮子研究，旨在探索维罗非尼在非恶黑恶性肿瘤领域的疗效及安全性。初始阶段，NSCLC患者应用维罗非尼治疗的ORR为42%，mPFS为7.3个月，12个月OS为66%，高于其他类型肿瘤。常见不良反应有皮疹、乏力和关节疼痛（40%）。随后研究者对NSCLC队列进行扩展，并在2017年ASCO大会报告相关结果：共62例BRAF V600突变患者接受维罗非尼治疗，经治患者的ORR为37.0%，mPFS为6.1个月，mOS为15.4个月；初治患者的ORR为37.5%，mPFS为12.9个月。经治患者PFS与初治患者相比，显著缩短。MyPathway是第一个多个队列的篮子试验，评估的靶点和靶向药物包括：HER2（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗），BRAF（维罗非尼），Hedgehog通路（vismodegib）和EGFR（厄洛替尼）。研究入组BRAF突变NCSLC患者21例，其中V600突变（均为V600E突变）14例，皆为复发患者。应用维罗非尼治疗的ORR为43%，DOR为5个月。与VE-BASKET研究及本研究结果较为一致。

　　达拉非尼作为另一种BRAF抑制剂，是FDA继维罗非尼后批准的第二个治疗伴有BRAF V600E突变的转移性黑色素瘤的靶向药物。BRF 113928 II期研究分两个阶段探索达拉非尼单药及达拉非尼联合曲美替尼对于BRAF V600E突变的NSCLC的疗效。结果显示：达拉菲尼单药治疗84例BRAF V600E突变晚期NSCLC患者（其中78例为经治患者），ORR为33%，DCR为58%，DOR为9.6个月，严重不良反应见于42%的患者；经治晚期BRAF V600E突变NSCLC患者接受达拉非尼+曲美替尼联合治疗的ORR为67%，mPFS为9.7个月，6个月OS为82%，严重不良反应者占比56%。欧盟委员会及美国FDA于2017年4月及6月相继批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600突变晚期或转移性NSCLC患者。

　　综上，针对经治晚期BRAF V600E突变NSCLC患者，达拉非尼和曲美替尼联合治疗疗效好于达拉非尼或维罗非尼单药，但是严重不良反应比例较高，根据NCCN指南及ESMO指南，推荐晚期BRAF V600E突变NSCLC患者一线或二线应用达拉非尼和曲美替尼联合治疗，NCCN指南建议不能耐受联合治疗患者推荐维罗非尼或达拉非尼单药。基于VE-BASKET研究，经治患者应用维罗非尼疗效差于初治患者，似乎维罗非尼单药应该尽早使用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维罗非尼/佐博伏(VEMURAFENIB)在BRAFV600突变胶质瘤中的作用功效

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