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维奈克拉/维纳妥拉(VENETOCLAX)能否用于难治性华氏巨球蛋白血症的治疗?

时间:2022-06-24 14:46 来源:医药数据 作者:康必行-小雪

       华氏巨球蛋白血症(WM)的特征为分泌IgM的浆细胞在骨髓(BM)和其他器官中恶性聚积。WM的治疗选择包括烷化剂、抗CD20单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。研究发现在WM患者中,MYD88和CXCR4两个基因具有高度重现性的体细胞突变,这些突变能够影响患者的疾病表现、预后和对BTK抑制剂的治疗反应。目前WM仍无法治愈,需要新的治疗方法。

  BCL2基因表达产物是正常和恶性细胞凋亡内在途径的重要调节因子。WM患者的异常浆细胞过度表达BCL2基因,特别是伴MYD88突变的WM患者。但是CXCR4突变情况对BCL2基因表达状态无明显影响。维奈克拉是一种口服BCL2抑制剂,被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和急性髓系白血病(AML)。体外试验发现维奈克拉能够诱导MYD88突变的WM细胞凋亡,使其对包括BTK抑制剂在内的化疗药物敏感,这些细胞经基因工程被改造为CXCR4野生型或突变型。在一项前瞻性I期临床试验中,所有WM患者(n=4)使用维奈克拉后,达到了主要缓解(major response)。基于此,有研究者开展了一项前瞻性、多中心II期临床试验,评估了维奈克拉用于既往接受过治疗的复发/难治性WM患者的安全性和有效性。

  该研究为一项多中心、前瞻性II期临床试验(NCT02677324),自2016年6月至2018年2月招募了来自丹娜法伯癌症研究所、威尔康奈尔医学中心、希望之城国家医疗中心和斯坦福大学医疗中心的患者。数据截止日期为2020年12月31日。纳入标准:既往接受过治疗的WM成人患者;东部肿瘤协作组体能状态评分≤2;骨髓功能良好(中性粒细胞计数≥1.0K/uL、血小板计数≥50K/uL和血红蛋白≥8g/dL);肌酐清除率≥50mL/min;肝功能良好;符合接受治疗标准。排除标准:疾病累及中枢神经系统(CNS);活动性HIV;感染乙肝丙肝;其他癌症治疗期间;怀孕或母乳喂养。

维奈克拉

  纳入的前6例患者口服维奈克拉,每日一次200mg持续1周,随后每日400mg持续1周,随后每日800mg持续2年。从第7例患者开始,口服维奈克拉每日一次400mg持续1周,随后每日800mg持续2年。维奈克拉使用的前3天,所有患者接受了每日一次300mg的别嘌醇以及每日2L的引用水以预防肿瘤溶解。别嘌醇治疗持续4周。如果口服补液效果不佳,则在首剂维奈克拉使用前使用2L生理盐水静脉补液。研究主要终点为总缓解率(ORR),ORR包括微小缓解(minor response)率、部分缓解(PR)率、非常好的部分缓解(VGPR)率和完全缓解(CR)率;次要终点为主要缓解率、达缓解时间、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、至下次治疗时间(TTNT)和安全性。

  最终,该研究纳入了32例患者接受维奈克拉治疗。既往治疗至维奈克拉首次使用的中位时间为9个月(范围:1-115个月)。7例患者在首次复发时接受了治疗,4例既往接受的药物为硼替佐米、地塞米松和利妥昔单抗,1例为苯达莫司汀和奥法妥木单抗,1例为BTK抑制剂,1例为奥法妥木单抗。在11例难治性WM患者中,4例对基于蛋白酶体抑制剂的方案耐药,3例对BTK抑制剂耐药,2例对抗CD20单克隆抗体耐药,1例对苯达莫司汀和利妥昔单抗耐药,1例对磷脂酰肌醇3激酶抑制剂耐药。16例患者(50%)既往接受过BTK抑制剂治疗。所有患者(n=32)均伴有MYD88L265P突变;17例伴有CXCR4突变,其中12例为无义突变和5例为移码突变。与CXCR4未突变患者相比,伴CXCR4突变的患者淋巴结肿大(≥1.5cm)的可能性较小(12% vs 53%;P=0.01),以及血清β2微球蛋白量中位数较低(2.6 vs 4.9mg/dL;P=0.002)。

  ORR为84%(95%CI,66-95),其中VGPR率为19%(n=6);PR率为61%(n=19);微小缓解率为3%(n=1)。主要缓解率为81%(95%CI,63-93)。没有患者达到CR。难治性与复发性WM患者的ORR较低,分别为60%和95%(P=0.03);既往接受过≥3线与<3线治疗患者的ORR分别为63%和95%(P=0.04)。既往BTK抑制剂暴露和CXCR4突变状态与ORR无关。难治性WM患者的主要缓解率显著低于复发性WM患者(50% vs 95%;P=0.007)。无其他临床和基因组因素与主要缓解率相关。没有基线特征与VGPR相关。

  中位随访33个月(范围:24-38个月),19例患者出现进展。中位PFS为30个月(95%CI,27-38)。12个月和24个月PFS率分别为83%(95%CI,64-93)和80%(95%CI,60-90)。WM为难治性以及既往接受过≥3线治疗与PFS较短相关。12例患者在使用维奈克拉后开始了新的治疗,未达到中位TTNT。30个月无后续治疗率为76%(57%-88%)。难治组30个月无后续治疗率低于复发组,分别为60%(95%CI,25-83)和85%(95%CI,60-95)(P=0.006)。数据截止时,32例患者均存活,30个月总生存(OS)率为100%(95%CI,89-100)。

  7例(22%)患者减少了维奈克拉的用量,原因包括中性粒细胞减少症(n=2)、全血细胞减少症(n=1)、无法归因的疲劳(n=1)、腹泻(n=1)、多个2级事件(n=1)和依从性差(n=1)。剂量减少与ORR、主要缓解率、VGPR率和PFS无关(p>0.05)。1例患者由于全血细胞减少早期停用维奈克拉。31例患者(94%)经历了≥2级不良事件。7例(22%)患者出现了4级不良事件,包括中性粒细胞减少症(n=6)和发热性中性粒细胞减少症(n=1)。1例全身淋巴结肿大(3.7cm)、脾肿大(27cm)和白细胞增多(59K/uL)的患者出现了实验室肿瘤溶解综合征(TLS),该患者进行了住院管理,并接受了静脉液体疗法和一剂拉布立酶(rasburicase)治疗。

  维奈克拉对既往接受过包括BTK抑制剂在内其他治疗的WM患者是安全且高度有效的。CXCR4突变状态不影响治疗反应。当然,该研究还需要III期临床试验数据的进一步支持。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:维奈克拉/维那托克(VENETOCLAX)加伊布替尼是一种有效且耐受性良好的治疗方式?

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(责任编辑:康必行-小雪)
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