自靶向药物酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世以来，慢性髓系白血病（CML）患者的疗效得到显著改善，但既往接受两种或两种以上TKIs的耐药/不耐受CML患者的治疗需求仍未满足。Asciminib作为一款ABL1变构调节剂，因药物作用机制和结合靶点不同，具有克服TKIs的耐药或不耐受的潜力，有望在未来的CML治疗方案中解决TKI耐药和不耐受的问题。

　　基于ASCEMBL III期试验(NCT03106779)的数据，美国食品药品监督管理局（FDA）授予Asciminib治疗CML的新药申请（NDA）优先审查资格。医脉通特邀中国医学科学院血液病医院王建祥教授结合ASCEMBLⅢ期临床研究结果对Asciminib在既往接受过两种或两种以上TKI治疗的慢性髓系白血病慢性期（CML-CP）成人患者中的应用进行精彩解读与点评！当CML-CP患者对两种或两种以上TKIs耐药或不耐受后，由于疾病生物学和当前疗法的疗效/安全性不足，患者极可能出现不良结局。Ponatinib虽然对既往接受过治疗的患者有效，但与高医源性心血管风险相关。Asciminib作为一种新型的专门针对ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）抑制剂，具有克服TKIs的耐药或不耐受性的潜力。ASCEMBL研究旨在对比Asciminib与Bosutinib治疗既往接受过TKI治疗的CML患者的疗效和安全性。

　　ASCEMBL是一项多中心、开放标签、随机III期研究，在233例既往接受过两种或两种以上ATP结合位点TKIs治疗的CML-CP患者中开展，比较了Asciminib与Bosutinib的疗效和安全性。试验共招募了233例既往接受过治疗的CML-CP患者，患者按2:1的比例随机分为两组，一组（157例）接受40mg的Asciminib治疗，每天两次，另一组（76例）接受500mg的Bosutinib治疗，每天一次，持续96周。参与者根据主要细胞遗传学反应（MCyR）状态进行分层。研究的主要终点是24周后的主要分子反应（MMR）率。

　　在末次随访时，分别有97例（61.8％）和23例（30.3％）患者仍在接受治疗。因无效而中止Bosutinib治疗的24例患者中，有22例转为Asciminib治疗。从随机分组到末次随访时间，中位随访时间为14.9个月。Asciminib中位治疗持续时间为43.4周（范围0.1～129.9），Bosutinib为29.2周（范围1.0～117.0）。中位相对剂量强度为99.7％（87～100）和95.4％（74～100）。

　　在疗效方面，Asciminib组和Bosutinib组在24周时的MMR率分别为25.5％和13.2％，达到主要研究终点。调整基线时的MCyR状态后，在24周时，MMR的组间疗效差为12.2％（95％CI，2.19～22.3；P=0.029）。第24周其他指标分别为（ASC vs BOS）：MR4：10.8%vs 5.3%，MR4.5：8.9%vs 1.3%，CCyR：40.8%vs 24.2%。亚组分析表明，在大多数主要人口统计学和预后亚组中，包括在既往接受≥3种TKI治疗的患者中和因治疗失败而中断了既往TKI的患者中，在24周时，Asciminib的MMR率均优于Bosutinib。

　　在安全性方面，Asciminib组与Bosutinib组发生≥3级不良事件（AE）分别为50.6％和60.5％。Asciminib组因不良事件而终止治疗的比例（5.8％）低于Bosutinib组（21.1％）。Asciminib组发生≥3级AE和需要中断剂量和（或）调整剂量的AE的发生率低于Bosutinib组。

　　通过对耐药/不耐受CML患者的随机对照研究首次证实，与Bosutinib相比，“first-in-class”新药STAMP抑制剂Asciminib在疗效和安全性方面具有统计学意义和临床意义的优势。这些结果为Asciminib作为CML的治疗新选择提供了证据支持，尤其是对于接受过两种或两种以上TKI的耐药/不耐受CML患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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