CLL14临床试验是一项国际多中心三期临床研究，比较了BCL2抑制剂维奈克拉+抗CD20单抗GA101（VenG）和苯丁酸氮芥+GA101（GClb）对初治伴合并症患者的疗效。初步结果已经发表在2019年新英格兰杂志（N Engl J Med 2019;380:2225-2236），中位随访28个月时，VenG在PFS上优于GClb。

　　2019年，我们在CLL14试验中比较了BCL2抑制剂维奈克拉（venetoclax）+抗CD20单抗GA101（VenG）和苯丁酸氮芥+GA101（GClb）的基因组畸变、IGHV突变以及基因突变的预后、预测价值。研究共纳入432例患者中，有421例（94%）在基线时分析了基因组畸变、IGHV状态和TP53、NOTCH1、SF3B1和其他候选基因的突变。我们此次对以下数据进行了更新，包括：中位>4年的延长随访，变异等位基因分数（VAF）为2‐10%的轻微突变的预后价值评估，c）对113个复发的获得性基因突变样本进行分析。

　　分层模型的基因组畸变发生率分别为：del（17p）7%，del（11q）18%，+（12q）18%，del（13q）单一染色体畸变率为35%。60%的患者中，IGHV未发生突变。VAF>10%基因突变的发生率分别为：NOTCH1 23%，SF3B1 15%，ATM 13%，TP53 10%，XPO1 6%，RPS1 5.5%，POT1 5%、BRAF、BIRC3、NFKBIE、EGR2、MYD88和FBXW7均<5%。BIRC3中发生轻微突变（VAF 2‐10%），发生率为5%，NOTCH1为5%，SF3B1为5%，ATM为4%，TP53为3%。

　　结果显示，在52个月的中位随访中，ITT（意向性）人群发生了199例无进展生存期事件和75例OS事件。在del（17p）（HR=0.3,p<0.01）、突变（HR=0.4,p<0.01）和未突变的IGHV（HR=0.3,p<0.001）中，VenG对PFS的影响均优于GClb。对于GClb组del（p）17p（HR 3.2,p<0.001）、del（q）11q（HR 1.8,p<0.01）、未突变IGHV（HR 3.1,p<0.0001）、突变ATM（HR 1.8,p=0.01）、BIRC3（HR 3.0,p<0.01）、NOTCH1（HR 1.7,p<0.01）和SF3B1（HR 1.6,p=0.03）与短PFS有关；而VenG组del（17p）（HR 3.2,p=0.001）、突变TP53（HR 2.4,p<0.01）和未突变IGHV（HR 2.1,p=0.02）为预后指标。

　　在两个治疗组中，del（17p）和TP53突变的OS更短（GClb:HR 5.7 and HR 3.1,VenG:HR 3.5 and HR 3.0,all p<0.01），在GClb组中SF3B1突变（HR 2.0,p=0.05）和IGHV未突变（HR 2.8,p=0.01）的OS更短。在多因素分析中，GClb治疗、肿瘤溶解高风险、IGHV突变状态、del（17p）、复杂核型和BIRC3突变是PFS的独立预后因素，而年龄、β2微球蛋白和del（17p）保留对OS的独立意义。

　　对88对基线和GClb后复发的样本进行比较分析，发现获得了高危变异，如TP53（4例）、BIRC3（5例）、SF3B1（3例）和RPS15（1例）。在VenG前后的25个配对样本中，在TP53和BIRC3中各发现了一种获得性变异。值得注意的是，所有复发样本都没有获得BCL2突变。

　　研究结论：IGHV突变状态和del（17p）被证实是VenG和GClb的预后因素，而除TP53外，其他预后因素均未影响VenG的预后。在VenG后，复发时未发现BCL2耐药突变，支持再治疗的概念。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈克拉(VENETOCLAX)联合伊布替尼可改善慢性淋巴细胞白血病患者的生存期？

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