索拉非尼/索拉菲尼(SORAFENIB)临床主要用来治疗晚期肝癌患者,疗效显著,索拉非尼能够减轻患者的痛苦,同时肝脏的病灶能够获得一定程度的缩小,稳定的控制患者的癌症进展,长期服用的话患者的生存周期能够得到相应的延长。临床上索拉非尼是一种多靶点的抗血管生成药物,获批用于晚期肝癌的治疗。索拉非尼一方面能够抑制肝癌的新生血管形成,减少肝癌细胞的营养供给,另一方面能够直接抑制肝癌细胞的生长,对原发性肝癌的病人可以起到双重的抑制作用。随着免疫治疗的发展,索拉非尼目前尝试与免疫治疗药物进行联合使用,可以收到更好的针对原发性肝癌的治疗效果。是晚期肝细胞癌(HCC)的一线治疗方案,耐药是索拉非尼治疗失败最重要的原因。
通过使用全基因组CRISPR/Cas9文库筛选,我们确定了磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH),这是丝氨酸合成途径(SSP)中的关键酶,可以引起索拉非尼耐药。索拉非尼可以诱导PHGDH表达,激活SSP。通过RNAi敲除和CRISPR/Cas9敲除模型,我们发现PHGDH的表达下调会抑制SSP通路并减少αKG、丝氨酸和NADPH的产生。同时,PHGDH的失活会提高ROS水平并在索拉非尼治疗后诱导HCC细胞凋亡。更引人注目的是,PHGDH抑制剂NCT-503的治疗与索拉非尼协同作用以消除体内HCC的生长。在其他FDA批准的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)中也获得了类似的发现,包括Regorafenib或Lenvatinib。总之,我们的结果表明,靶向PHGDH是克服HCC中TKI耐药性的有效方法。
筛选确定PHGDH是索拉非尼耐药的关键因素;丝氨酸合成途径参与索拉非尼耐药;敲除PHGDH可以提高HCC细胞对索拉非尼的敏感性。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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