塞尔帕替尼（Selpercatinib）商品名：Retevmo，是一种激酶抑制剂。塞尔帕替尼抑制野生型RET和多种突变RET亚型，抑制VEGFR1和VEGFR3，IC50值在0.92 nM至67.8nM之间。在其他酶分析中，塞尔帕替尼在临床上仍能达到的较高浓度时也抑制FGFR1、2和3。在细胞分析中，塞尔帕替尼在低于FGFR1和2的大约60倍浓度下抑制RET，且比VEGFR3低约8倍。RET中的某些点突变或染色体重排涉及RET不同的框架融合，可导致组成性激活的嵌合RET融合蛋白，这些蛋白通过促进肿瘤细胞系的细胞增殖而发挥致癌作用。在体外和体内肿瘤模型中，塞尔帕替尼在含有由基因融合和突变引起的RET蛋白的组成性激活的细胞中表现出抗肿瘤活性，包括CCDC6-RET、KIF5B-RET、RET V804M和RET M918T。此外，塞尔帕替尼在植入患者来源的RET融合阳性肿瘤的小鼠体内显示出抗肿瘤活性。

　　RET融合阳性转移性非小细胞肺癌在一项多中心、开放性、多组临床试验（LIBRETTO-001，nct0357128）中，评估了塞尔帕替尼对晚期RET融合阳性NSCLC患者的疗效。本研究将接受铂类化疗的晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者和未接受全身治疗的晚期或转移性NSCLC患者分为两组。本地实验室前瞻性地使用下一代测序（NGS）、聚合酶链反应（PCR）或荧光原位杂交（FISH）确定RETgene改变。成年患者每天两次口服160毫克塞尔帕替尼，直到出现不可接受的毒性或疾病进展。根据RECIST v1.1，由盲法独立评审委员会（BIRC）确定的主要疗效结果指标为总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

　　转移性RET融合阳性NSCLC的铂类化疗将105例之前接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者纳入LIBRETTO-001队列，评估其疗效。中位年龄为61岁（范围：23至81岁）；59%为女性；52%为白人，38%为亚裔，4.8%为黑人，3.8%为西班牙裔/拉丁裔。ECOG表现为0-1（98%）或2（2%），98%的患者有转移性疾病。患者接受过3种全身治疗（范围1-15）；55%的患者接受过抗PD-1/PD-L1治疗。90%使用NGS的患者（81.9%的肿瘤样本；7.6%的血液或血浆样本）检测到RET融合，8.6%使用FISH，1.9%使用PCR。58例接受抗PD-1或抗PD-L1治疗的患者，无论是依次还是同时接受铂类化疗，ORR的探索性亚组分析为66%（95%CI:52%，78%），中位DOR为12.5个月（95%CI:8.3，NE）。在105例RET融合阳性的NSCLC患者中，盲法独立评审委员会评估，11例在基线检查时有明显的CNS转移瘤。在进入研究前2个月内，没有患者接受脑部放射治疗。11例患者中有10例出现颅内病变反应，所有患者的DOR≥6个月。

　　初治RET融合阳性NSCLC对39例接受初治RET融合阳性NSCLC患者进行疗效评估，这些患者被纳入LIBRETTO-001组。中位年龄为61岁（23-86岁）；56%为女性；72%为白人，18%为亚裔，8%为黑人。所有患者的ECOG表现为0-1（100%），所有患者（100%）都有转移性疾病。92%的患者使用NGS（69%的肿瘤样本；23%的血液样本）和8%的患者使用FISH检测到RET融合。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：RET抑制剂塞尔帕替尼(RETEVMO/SELPERCATINIB)的用法用量和注意事项

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