非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，约占所有肺癌病例的80%至85%。转移性（不可手术）非小细胞肺癌患者伴有遇到ex14改变通常预后较差，因为癌症可能已经发展到身体的其他部位。被诊断患有非小细胞肺癌的患者可用的治疗方案有限，卡马替尼的批准填补了肺癌患者的治疗空白。
MET14外显子突变于非小细胞肺癌的影响
MET是一种原癌基因，MET基因编码出MET受体，肝细胞生长因子受体(HGF)是该受体唯一已知的配体，可诱导MET二聚体化并进入激活状态，以激活下游信号通路，具有促进细胞生长和迁移的作用。
在非小细胞肺癌患者（NSCLC）中，MET基因原发异常主要包括第14外显子（ex14）跳跃（skipping）突变和扩增，此部分患者的治疗一直存在困境，患者预后差，对现有的标准治疗不敏感。MET突变主要包括MET14外显子跳跃突变、MET扩增和MET蛋白过表达3种类型，在非小细胞肺癌（NSCLC）中MET14外显子跳跃突变发生率在3%-4%，并且不与EGFR、ALK等NSCLC的其他驱动基因共存，提示其代表一种独立的肿瘤驱动基因。
卡马替尼(Tabrecta/capmatinib)是MET受体酪氨酸激酶的抑制剂。MET受体酪氨酸激酶参与癌细胞生长、存活、迁移和转移的各个阶段。这种MET抑制剂可以控制癌细胞的生长，在临床前和临床试验中显示出NSCLC的抗肿瘤活性。在MET ex14跳跃性改变的晚期NSCLC患者中，尤其是之前未接受治疗的患者，使用卡马替尼(Tabrecta/capmatinib)治疗可产生抗肿瘤活性，并且具有可耐受和可预测的安全性。
近日，卡马替尼(Tabrecta/capmatinib)已获得FDA的常规批准，用于治疗经FDA批准用于MET外显子14跳跃的突变的成年转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。卡马替尼(Tabrecta/capmatinib)的批准基于关键的GEOMETRY MONO-1 Phase II多中心、非随机、开放标签、多队列研究的结果。研究的主要终点是盲法独立审查委员会（BIRC）根据RECIST v1.1的总体反应率（ORR）。关键的次要终点是BIRC的反应持续时间（DOR）。
GEOMETRY mono-1是一项II期多中心、非随机、开放标签、多队列研究，评估Tabrecta卡马替尼(capmatinib)在6个队列的metex14突变或met扩增的晚期NSCLC成年患者中的应用。ECOG PS 0-1、ALK和EGFR野生型和IIIB/IV期NSCLC患者(>18岁)符合条件。主要终点是根据RECIST v1.1的总缓解率(ORR)，由盲法独立评审委员会(BIRC)得出。关键的次要终点是BIRC的缓解持续时间(DOR)。该试验评估了160例具有METex14突变的转移性非小细胞肺癌成年患者，这些患者均为未接受治疗(队列5b,n=28，队列7,n=32)和之前接受过1或2种治疗方案治疗晚期疾病(扩展队列6,n=31，队列4,n=69)，并接受每日2次口服卡马替尼(Tabrecta/capmatinib)400 mg。
小靶点大潜力——MET
METex14是一种能够独立致癌的驱动基因，如下图所示，在NSCLC中，其突变频率在KRAS、EGFR、ALK之后，位列第四，发生率为3%-4%，与其他驱动基因共存的情况较为罕见。但是需要特别注意它在肺肉瘤样癌(PSC)中发生率高达31.8%；而PSC是肺癌中比较罕见的一类肿瘤，占NSCLC的0.1%~0.5%。
四大靶向药物铸剑MET靶点新武器！
当前MET抑制剂主要分成四种，Ia型小分子抑制剂（克唑替尼），Ib型小分子抑制剂（卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼），还有国内临床试验进行中的伯瑞替尼、谷美替尼等；II型小分子抑制剂（卡博替尼、Merestinib和Glesatinib）以及大分子MET抑制剂单抗或ADC型双抗等，如Sym015、Telisotuzumab vedotin和Amivantamab（JNJ-372）等，目前正在全球开展临床试验。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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