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阿达格拉西布(KRAZATI/ADAGRASIB)对非小细胞肺癌有较强的抗癌活性?

时间:2023-03-04 11:30 来源:医药资讯 作者:康必行-小璐

  通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合,阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。阿达格拉西布的临床前研究已经显示出了强大的抗癌活性。2021年6月24日,美国食品药品监督管理局(FDA)已授予阿达格拉西布突破性疗法认定,用于治疗先前接受过全身治疗的携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

阿达格拉西布

  更值得振奋的是,2021年6月1日,中国再鼎医药与阿达格拉西布的美国研发公司Mirati Therapeutics达成合作协议,获得在中国开发和独家商业化阿达格拉西布的权利,这意味着,这款美国的抗癌“特药”将同步在中国开启临床试验,加快在中国的上市步伐,中国KRAS患者终于等到了希望!

  2022年2月16日,美国FDA接受了KRAS G12C抑制剂阿达格拉西布adagrasib,MRTX849)递交的新药申请(NDA),用于治疗至少接受过一种全身疗法的携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。预计FDA将在2022年12月14日给出评审意见(通过,不通过,补充内容再考虑是否通过等)。

  2022年5月26日,美国Mirati公司公布了其研发的强效KRAS抑制剂MRTX849代号为KRYSTAL-1临床实验的最新第2期队列的积极结果,非常振奋人心。此数据也将在6月3日的2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发表。

  阿达格拉西布是KRAS G12C的不可逆抑制剂,与KRAS G12C中的突变半胱氨酸共价结合,并将突变KRAS蛋白锁定在其非活性状态,从而在不影响野生型KRAS蛋白的情况下阻止下游信号传导。阿达格拉西布在含有KRAS G12C突变的细胞中抑制肿瘤细胞生长和存活,并在KRAS G12C突变的肿瘤异种移植模型中导致肿瘤消退,具有最小的脱靶活性。

  阿达格拉西布暴露-反应关系和药效反应时间过程未知。心脏电生理阿达格拉西布以浓度依赖性方式增加QTc。基于浓度-QTcF关系,患者每日两次服用阿达格拉西b 600 mg后,平均稳态最大浓度(Cmax,ss)下的QTcF自基线的平均(90%CI)变化(δQTcF)为18(15,21)ms。在KRYSTAL-1(NCT03785249)一项多中心、单臂、非盲扩大队列研究中评估了阿达格拉西的疗效。符合条件的患者需患有局部晚期或转移性KRAS G12C突变的NSCLC,且之前接受过铂类方案和免疫检查点抑制剂的治疗,东部联合肿瘤集团绩效状态(ECOG PS)为0或1,且至少有一处可测量的病变符合实体瘤应答评估标准(RECIST v1.1)的定义。

  在疗效人群中,使用肿瘤组织标本,通过前瞻性局部检测确定KRAS G12C突变状态。在112例KRAS G12C突变患者中,88%(98/112)患者的组织样本采用QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR试剂盒进行回顾性检测。虽然89%(87/98)的患者KRAS G12C突变呈阳性,但11%(11/98)未发现KRAS G12C突变。此外,采用Agilent Resolution ctDx FIRST分析法对63%(71/112)名患者的血浆样本进行了回顾性检测。66%(47/71)的患者KRAS G12C突变呈阳性,34%(24/71)的患者未发现KRAS G12C突变。

  根据RECIST v1.1,由BICR评估,共有112名患者在基线时出现至少一处可测量的病变。

  疗效人群的基线人口统计学和疾病特征为:中位年龄64岁(范围:25-89),55%为女性,83%为白人,8%为黑人或非洲裔美国人,4%亚洲人,4%未报告人种,0.9%美国印第安人或阿拉斯加土著人,16%东方肿瘤合作集团(ECOG)绩效状态(PS)0和83%ECOG PS 1。肿瘤组织学检查显示,97%为腺癌,89%为转移性疾病。患者接受过中位2次既往全身治疗(范围1至7次);43%接受了1个在先行,35%接受了2条既往线路,10%接受了3条既往线路,12%接受了4条或更多条既往线路,98%同时接受了既往铂类和既往抗PD-1/PD-L1治疗。胸外疾病部位包括骨42%,脑30%,肾上腺21%,肝21%。

  FDA之所以能够快速批准是基于adagrasib(阿达格拉西布)开展的2期临床试验KRYSTAL-1中优秀数据。在携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者中,adagrasib(阿达格拉西布)达到43%的客观缓解率(ORR)和80%的疾病控制率(DCR)。值得一提的是,98.3%的患者曾经接受过化疗和免疫疗法的治疗。也就是说,adagrasib(阿达格拉西布)可以大大帮助化疗与免疫疗法无效的非小细胞肺癌的患者。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

  更多药品详情请访问 阿达格拉西布 https://www.kangbixing.com/drug/Adagrasib/


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(责任编辑:康必行-小璐)
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