奥格列龙（orforglipron）被FDA批准上市治疗肥胖症，商品名Foundayo。它是全球首创的口服非肽小分子GLP-1R激动剂药物，凭借无进食和饮水限制及口服给药的独特优势，突破了肽类GLP-1药物的给药瓶颈。奥格列龙作用的靶点GLP-1受体（GLP-1R）是GPCR家族成员之一。G-蛋白偶联受体（GPCR）是细胞膜受体中规模最大、种类最多的家族，有数百种不同的GPCR可调节人体几乎每个器官系统的生理过程。GPCR是药物史上最富有成效的靶点类别，三分之一的FDA批准药物靶向GPCR。

　　GLP-1R属于分泌素受体家族（incretins），其内源配体GLP-1是一种重要的多肽肠促胰素—即肠道分泌、能够刺激胰岛素分泌的激素。GLP-1与GLP-1R结合，活化下游G-蛋白Gs，而后活化腺苷酸环化酶，引发细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平增加，以及下游信号水平递级增加。GLP-1R活化也会导致对β-arrestin招募，调节受体内吞和脱敏，随着时间的推移，降低激动剂的效果。GLP-1R激活后通过Gs通路促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空、抑制食欲。内源配体活性GLP-1在血中的半衰期才短短一分钟，人工改造后的GLP-1多肽药物具有天然GLP-1的生化活性，半衰期显著增长。

　　多肽类药物大多需要注射使用，依从性不佳。通过特殊制剂实现口服吸收的司美格鲁肽于2019年被批上市，然而其口服生物利用度在人上只有0.4~1%，口服剂量远高于皮下注射剂型的剂量；而且必须在禁食情况下用120mL水吞服。多肽类药物的批量生产花费高。相形之下，开发口服小分子GLP1-R药物或相关机制药物成了药物研发界的热点。奥格列龙与多肽GLP-1类似，在受体正性口袋结合并激活Gs通路，然而它同时低招募ß-arrestin以减少受体脱敏与不良反应，是一种偏向型部分激动剂。详情请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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