利特昔替尼是首个获批的JAK3和TEC家族激酶不可逆抑制剂。该药于2023年6月首获美国FDA批准上市，同年9月、10月相继在欧盟及中国获批，目前已用于治疗12岁及以上患者的重度斑秃，尚未获批白癜风适应症。此次治疗非节段型白癜风的Ⅲ期临床实验结果，提示其免疫调节作用可能从毛囊免疫豁免破坏扩展至黑素细胞自身免疫损伤领域，为白癜风治疗带来新的探索方向。但需要理性看待的是，“顶线阳性”并不等于疗效大小、长期维持性及获益—风险比已经完全明确。
利特昔替尼与JAK3激酶结构域中的特定半胱氨酸形成共价键，使酶发生不可逆失活；同时抑制TEC家族激酶。所谓“不可逆”是指单个药物分子与靶酶形成共价结合，而不是药效或不良反应永久存在。药效恢复需要依赖新的激酶蛋白合成，因此血浆药物浓度下降后，靶点抑制仍可维持一段时间。JAK3主要与共同γ链细胞因子受体偶联，参与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21等信号传导。这些细胞因子共同调节T细胞和自然杀伤细胞的发育、存活、增殖与细胞毒性。尤其是IL-2和IL-15信号，分别参与效应T细胞扩增以及CD8⁺记忆T细胞、NK细胞的维持。抑制JAK3可降低攻击黑素细胞的淋巴细胞数量和效应活性，并可能削弱TRM持续存在所需的细胞因子支持。
其药理特点与直接抑制JAK1的药物不同。白癜风经典的IFN-γ信号主要通过JAK1/JAK2传递，利特昔替尼并不以直接阻断该轴为主，而是从JAK3依赖的淋巴细胞维持信号和TEC依赖的抗原受体信号入手，减少能够产生IFN-γ并杀伤黑素细胞的免疫细胞。换言之，它更接近于抑制致病细胞的生存和功能，而非只截断某一种末端炎症介质。Ⅱb期研究的皮损活检显示，利特昔替尼可降低CD3⁺、CD8⁺T细胞浸润，下调T细胞活化、NK细胞和细胞毒性相关标志物，同时提高酪氨酸酶和Melan-A等黑素细胞相关标志物；免疫标志物变化与临床复色程度相关。利特昔替尼作为口服JAK3/TEC双靶点抑制剂，恰好有望填补这一空白。若获批白癜风适应症，其系统给药方式可覆盖更广泛的皮损区域，优势可能主要体现在上述外用治疗难以满足需求的患者群体中。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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