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艾乐替尼(Alectinib)如此好的疗效背后的原因究竟有哪些呢?

时间:2020-03-17 11:54 来源:康必行 作者:康必行海外医疗

  艾乐替尼Alectinib满足了我们对靶向治疗的所有期待,极大的帮助了我们将肺癌向慢性病推进。既往流行病学的数据告诉我们,ALK阳性的NSCLC与EGFR不同,更倾向年轻化,同时也更容易出现脑转移,预后更差。陪伴了我们多年的Crizotinib在ALK,ROS1,cmet三个靶点上均可取得11个月的PFS,可谓功不可没,但仍没有达到我们的期待。

艾乐替尼

  那么产生如此好的疗效背后的原因究竟有哪些呢?可以从以下三点来阐述:

  1、结构上专门为ALK设计的靶向药物,更加精准

  艾乐替尼Alectinib独特的化学支架(一种苯并[b]咔唑衍生物),与ALK的激酶结构域以显著区别于Crizotinib的方式结合,能够克服由Crizotinib引起的激酶域的二次突变,对EML4-ALK以及ALK L1196M,G1269A,C1156Y,F1174L,1151Tins和L1152R具有显着的抑制效力。在临床研究中,对于激酶域二次突变的前摄性抑制(Upfront suppression of multiple mechanisms of resistance)能够有效推迟耐药的出现,在一线获得更长的疾病有效控制。值得注意的是,由于ALK高度选择,Alectinib对Ros1,MET不具有相同的抑制作用。

  2、缓解深度更深

  在实体瘤中,DpR(depth of Response)的定义是:靶病灶从基线开始到最大肿瘤缩小的比例。应用DpR进行评价的优点在于:相比于ORR(只能区分有肿瘤应答和无肿瘤应答),是一个对病例个体更有测量意义的指标,并且能够在以时间为终点的事件到达前(PFS,OS)反映肿瘤的应答情况。

  在实体瘤中,肿瘤影响学的应答与生存终点(PFS/OS)的关系仍存在争议,尽管随着精准医学的发展和TKI类药物的研发增速,越来越多的临床研究采用ORR为替代终点 ,但肿瘤应答情况与疗效持续时间的关系仍未被清楚的回答。2017年一项研究根据病灶缩小的程度DpR分为5组(无缩小,缩小1-25%,缩小26-50%,缩小51-75%,缩小76-100%),结果显示,接受ALKi治疗并且达到较好的DpR的患者(50%)具有更好的长期生存趋势(Adjusted OS HR 0.28,PFS HR 0.05)

  回归到ALEX研究,艾乐替尼Alectinib对ALK激酶域有更强的亲和力。因此,Alectinib能更有效的抑制肿瘤生长,DpR更显著,最终取得更长的PFS.

  3、预防脑转移

  ALEX研究结果显示Crizotinib组和Alectinib组12个月的CNS进展累积发生率分别为41.4%和9.4%。Alectinib能有效预防脑转移的可能机制是——相比于其他药物,Alectinib能有效渗透进入中枢神经系统。其他的ALK抑制剂如Crizotinib和Ceritinib可以通过穿越血脑屏障的方式进入脑内,但血脑屏障包含P-gp和BCRP等药物外排转运蛋白,它们可在药物穿越血脑屏障进入CNS前,通过主动外排作用将其驱逐出血脑屏障。Crizotinib是P-gp的作用底物,而Ceritinib是P-gp和BCRP的共同底物,因此,Crizotinib和Ceritinib在CNS中可能无法达到控制疾病所需的暴露量,从而可使CNS成为肿瘤生长的避难所。与Crizotinib和Ceritinib不同,Alectinib不是P-gp的底物,因此其脑-血浆比率高。临床前研究显示,Alectinib可有效渗透进入CNS.因此,Alectinib在CNS中具有保护作用,可预防CNS转移的发生。

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(责任编辑:康必行海外医疗)
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