肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%-85%。在NSCLC患者中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的比例大约为3%~5%，东方人群约为4.1%，欧美人群约为2.5%，中国高达5.3%，突变发生率低，但这部分患者使用靶向药后临床获益时间长。克唑替尼（Crizotinib）是全球首个上市的针对ALK突变的肺癌靶向药物，治疗后ORR可达到60%以上，PFS可达8~10个月，2011年8月26日被FDA批准治疗ALK阳性晚期NSCLC。Crizotinib之后，FDA又先后批准了3款ALK抑制剂上市（Ceritinib、Alectinib、Brigatinib），为Crizotinib耐药的ALK阳性患者提供了新的用药选择。尽管大多数患者从ALK抑制剂中获得临床益处，但治疗可能因耐药性出现而失败，同时由于难以穿过血脑屏障，导致药物对产生中枢神经系统转移的患者的疗效有限。寻找ALK抑制剂耐药机制，发掘新的ALK靶向治疗药物成为新的研究方向。随着二代测序（NGS）的发展，ALK耐药机制逐渐明确，主要有两种，一种是非ALK依赖型，主要有旁路激活或者下游通路活化（如KRAS突变）和组织学类型转化（如小细胞癌转化、上皮-间质转化、肉瘤样癌）；另一种是ALK依赖型，主要有ALK拷贝数增加和ALK激酶域突变。
洛拉替尼是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，对各种ALK耐药突变有疗效，还对血脑屏障有较好的通透性，对脑转移病灶具有潜在控制效果。2021年3月3日，美国FDA批准洛拉替尼扩展适应症——用于一线治疗ALK阳性转移性NSCLC患者，为ALK阳性初治患者带来更多的治疗选择，目前洛拉替尼在中国人群中的有效性和安全性尚未可知。
本研究报道的是一项正在进行的Ⅱ期、开放标签研究，109名入组患者全部来自中国。入组患者分成两个队列。队列1：既往仅接受过Crizotinib一种靶向药治疗的患者（N=67），队列2：接受过其他除Crizotinib的ALK靶向药，无论是否接受过Crizotinib治疗均可入组此队列（N=42）。主要研究终点是独立影像学委员会（ICR）根据RECIST标准确定队列1中的客观缓解（OR），包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR）。次要研究终点则包括队列2的OR；以及两个队列的持续缓解时间（DoR）、颅内OR及DoR、PFS。
研究数据显示：
一、洛拉替尼对接受一代/二代ALK靶向药耐药的患者具有持久的肿瘤缓解效果
1. 队列1
仅接受过Crizotinib的患者接受洛拉替尼的客观缓解率（ORR）达到了70.1%，其中8例（11.9%）达到CR，39例（58.2%）达到PR。中位DoR和中位PFS尚未达到。
2. 队列2
洛拉替尼治疗其他二代ALK靶向药耐药的患者ORR为47.6%，其中2例（4.8%）达到CR，18例（42.9%）达到PR，6例（14.3%）达到疾病稳定（SD）。PFS为5.6月，12个月PFS率为34.2%，表明洛拉替尼对既往接受多种ALK靶向药的患者，仍有一定的缓解作用。
二、洛拉替尼对脑转移病灶有显著的长期缓解效果
在基线存在脑转移的中国患者中，队列1有29名患者（80.6%）通过洛拉替尼实现了客观的颅内缓解，CR率高达53%；队列2有10名（47.6%），CR率达到28.6%，且中位缓解持续时间均未达到。得益于洛拉替尼很好的血脑屏障穿透特性，无论对于Crizotinib耐药，还是接受Crizotinib和另一种靶向药的治疗后进展的患者，洛拉替尼对颅内病灶具有显著的控制效果。
三、洛拉替尼的安全性
高脂血症是常见的治疗相关不良事件，发生率高达90%；有9名患者（8.3%）出现了严重不良事件，但3-4级毒副反应并不严重。
综上所述，对于中国ALK突变晚期非小细胞肺癌患者，洛拉替尼强大且持久的反应和颅内缓解率以及良好的耐药性，为其用于ALK靶向药耐药的临床情况奠定了基础。
2022年4月，美国癌症研究学会（AACR）主办的2022 AACR肿瘤年会更新了洛拉替尼 Ⅲ期临床试验CROWN研究的最新结果，CROWN研究是一项比较了Crizotinib和洛拉替尼两款ALK靶向药一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效及安全性的临床研究。结果表明，截止至2021年9月20日，全组中位随访时间为36.7个月，超过三年，然而洛拉替尼组PFS结果仍未达到，三年PFS率高达63.5%，颅内完全缓解率超72%，而Crizotinib组的中位PFS为9.3个月。基线有脑转移的患者，两组中位PFS分别为7.2个月和未达到，HR=0.21；无脑转移的患者，两组中位PFS分别为11.0个月和未达到，HR=0.292。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：劳拉替尼/洛拉替尼(LORLATINIB)可一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌？
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