特发性肺间质纤维化(IPF)是一类病因不明，以进行性呼吸困难和肺功能恶化为特征的疾病。目前，IPF除了肺移植以外，尚没有确切有效的治疗方法。在未进行肺移植情况下，其3年和5年死亡率分别是50%和80%。尼达尼布是一种细胞内酪氨酸酶、酪氨酸激酶抑制剂，靶向作用机制明确，主要用于特发性肺间质纤维化的治疗。尼达尼布是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor TKI)，为治疗IPF新的研究结果。

　　【尼达尼布药理作用】

　　药理作用

　　尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有抗纤维化和抗炎活性。尼达尼布可抑制多种受体酪氨酸激酶（RTK）：血小板衍生生长因子受体α和β（PDGFRα、β）、成纤维细胞生长因子受体1-3（FGFR1-3）、血管内皮生长因子受体1-3（VEGFR1-3）及Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3），其中FGFR、PDGFR和VEGFR与IPF的发病机制有关，尼达尼布可竞争性结合于这些胞内受体激酶结构域上的三磷酸腺苷（ATP）结合位点，阻滞胞内信号传导，抑制成纤维细胞的增殖、迁移和转化。此外，尼达尼布还可抑制以下非受体酪氨酸激酶（nRTK）：Lck、Lyn和Src激酶。尚不清楚其抑制FLT3和nRTK对IPF药效的作用。

　　【尼达尼布药代动力学】

　　尼达尼布的药代动力学（PK）特征在健康志愿者、IPF患者和癌症患者中相似。尼达尼布的PK呈线性。尼达尼布暴露量随着剂量的增加而增加（剂量范围50-450 mg，每日1次；150-300 mg，每日2次），证明了剂量比例关系。多次给药后，IPF患者的药时曲线下面积（AUC）蓄积量为1.76倍。在给药1周内达到稳态血药浓度。尼达尼布谷浓度保持稳定超过1年。尼达尼布的PK个体间变异程度为中度至高度（标准PK参数的变异系数在30％-70％的范围内），而个体内变异程度为低度至中度（变异系数低于40％）。

　　1.吸收

　　尼达尼布在进食状态下以软胶囊口服给药后大约2-4小时达到最大血浆浓度（范围0.5-8小时）。在健康志愿者中100 mg剂量的绝对生物利用度为4.69％（90％CI：3.615-6.078）。转运子效应和显著的首过代谢使吸收和生物利用度下降。

　　剂量与尼达尼布暴露量增加成比例（剂量范围50-450 mg每日一次和剂量范围150-300 mg每日两次）。至少在给药后1周内达到稳态血浆浓度。

　　与空腹状态服药相比，在饭后服药时尼达尼布暴露量增加了约20％（CI：95.3-152.5％），并且吸收延迟（空腹中位tmax为2.00小时；餐后：3.98小时）。

　　2.分布

　　尼达尼布符合最小双相处置动力学。静脉输注后，在终末相观察到了较大的分布容积（Vss：1050 L，45.0％gCV）。

　　在人体血浆中，尼达尼布的体外蛋白结合率较高，结合部分为97.8％。血清白蛋白被认为是主要结合蛋白。尼达尼布优先分布于血浆中，血液与血浆分布之比为0.869。

　　3.代谢

　　尼达尼布的主要代谢反应为通过酯酶的水解分裂，产生了游离碱基团BIBF 1202。BIBF 1202随后通过UGT酶（即UGT 1A1、UGT 1A7、UGT 1A8和UGT 1A10）葡糖醛酸化为BIBF 1202葡糖苷酸。

　　尼达尼布仅在很小程度上经CYP途径进行生物转化，CYP 3A4为主要的参与酶。在人体ADME（吸收、分布、代谢、消除）研究中无法测得血浆中的主要CYP依赖性代谢产物。在体外研究中，CYP依赖性代谢大约占5％，与之相比，酯裂解大约占25％。由于尼达尼布、BIBF 1202和BIBF 1202葡糖苷酸在临床前研究中不抑制或诱导CYP酶。因此，尼达尼布与CYP底物、CYP抑制剂或CYP诱导剂之间不存在药物相互作用。

　　4.消除

　　静脉输注后的总血浆清除率较高（CL：1390 mL/min，28.8％gCV）。口服给药后48小时内药物原形经尿液排泄大约为剂量的0.05％（31.5％gCV），静脉注射给药后大约为剂量的1.4％（24.2％gCV）；肾脏清除率为20 mL/min（32.6％gCV）。口服给予[14C]尼达尼布后药物相关的放射活性的主要消除途径为通过粪便/胆汁排泄（剂量的93.4％，2.61％gCV）。肾脏排泄对总清除率的贡献较低（剂量的0.649％，26.3％gCV）。给药4天内的总回收率被认为是完全的（超过90％）。尼达尼布的终末半衰期为10至15小时（gCV％大约为50％）。

　　5.转运

　　尼达尼布是P-gp的底物之一。尼达尼布与该转运体之间的潜在相互作用参见[药物相互作用]。尼达尼布在体外显示并非OATP-1B1、OATP-1B3、OATP-2B1、OCT-2或MRP-2的底物或抑制剂。尼达尼布也非BCRP的底物。在体外仅观察到了对OCT-1、BCRP和P-gp具有较弱的抑制作用，其临床相关性较低。类似结果也适用于尼达尼布作为OCT-1底物时的研究。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：尼达尼布/维加特(NINTEDANIB)用于治疗罕见肺部疾病的耐受性如何？

　　更多药品详情请访问  尼达尼布 https://www.kangbixing.com/bxyw/ndnb/