乌帕替尼（upadacitinib）是一种口服、每日一次的、具有选择性和可逆性的JAK1抑制剂，正被开发用于治疗多种免疫介导的炎症性疾病。JAK1是一种激酶，在多种炎症性疾病的病理生理过程中发挥了关键作用。乌帕替尼是一种选择性Janus激酶（JAK）1抑制剂，在治疗特应性皮炎方面有着非常不错的疗效。并且已经在1月18日确定纳入医保，将大大造福于特应性皮炎患者。

　　最新的来自三项3期、多中心、双盲、随机试验的结果，解释了乌帕替尼在中度至重度活动性溃疡性结肠炎的诱导和维持治疗中的安全性和有效性。

　　该临床试验方案包括两项重复诱导研究（U-ACHIEVE诱导[UC1]和U-ACCOMPLISH[UC2]）和一项单一维持研究（U-ACCIEVE维持[UC3]）。这些研究在欧洲、美洲、澳大利亚、非洲和亚太地区的39个国家的199个临床中心（UC1）、40个国家的204个临床中心和35个国家的195个临床中心进行（UC3）。

　　诱导研究：16–75岁的中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者（Mayo评分5–9分；内镜下评分2分或3分；已确诊至少90天）随机分配（2:1）口服45mg乌帕替尼或安慰剂，每日一次，为期8周。

　　维持研究：在8周的乌帕替尼诱导后，获得临床反应的患者被重新随机分配（1:1:1）服用15mg乌帕替尼、30mg乌帕替尼或安慰剂，持续52周。

　　所有患者均使用基于网络的交互应答技术随机分配。主要研究终点是第8周（诱导期）和第52周（维持期）的临床缓解情况。两项诱导研究中的疗效分析是基于意向治疗人群，包括接受至少一剂治疗的所有随机患者。在维持研究中，本文中报告的主要疗效分析是基于接受每天一次45mg乌帕替尼诱导治疗8周的最初450名（计划）临床应答者。

　　安全性分析的对象，在诱导研究中包括接受至少一剂治疗的所有随机患者；在维持性研究中包括所有接受至少一剂治疗的患者。

　　乌帕替尼诱导和维持治疗的有效性如何？

　　在2018年10月23日至2020年9月7日期间，474名患者被随机分配到UC1中的乌帕替尼45mg组（n=319）或安慰剂组（n=155）。2018年12月6日至2021年1月14日，522名患者被随机分配到UC2中，每天服用45mg乌帕替尼（n=345）或安慰剂（n=177）。

　　在UC3中，共有451名患者（21名来自2b期研究，278名来自UC1，152名来自UC2）在接受了8周的乌帕替尼诱导治疗后获得临床疗效，他们再次被随机分配到15mg乌帕替尼（n=148）、30mg乌帕替尼（n=154）和安慰剂（n=149）组。与安慰剂组相比，服用45mg乌帕替尼获得临床缓解的患者显著增多（乌帕替尼组UC1 319例患者中有83例[26%]，UC2 341例患者有114例[34%]获得临床缓解；安慰剂组为UC1 154例患者中7例[5%]，UC2 174例患者中7例[4%]；p<0.0001；UC1和UC2的调整后治疗差异分别为21.6%[95%可信区间15.8–27.4]和29.0%[23.2–34.7]）。

　　在维持性研究中，与安慰剂组相比，更多接受乌帕替尼治疗的患者（15mg组：148例中63例[42%]；30mg组：154例中80例[52%]）达到了临床缓解，具有显著统计学意义（安慰剂组为149例中18例[12%]；p<0.0001，调整后的治疗差异：乌帕替尼15mg vs安慰剂组30.7%[21.7-39.8]，乌帕替尼30mg vs安慰剂组39.0%[29.7-48.2]）。

　　总的来说，相比于安慰剂，口服45mg乌帕替尼8周可有效诱导中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）患者的临床缓解。另外，在对8周乌帕替尼治疗应答的患者中，相比于安慰剂，口服15mg或30mg乌帕替尼52周，可有效维持其临床缓解。

　　乌帕替尼在诱导和维持治疗中的安全性如何？

　　UC1中最常报告的不良事件是鼻咽炎（45mg组319例中15例[5%]，安慰剂组155例中6例[4%]）、肌酸激酶升高（15例[4%]vs 3例[2%]）和痤疮（15例[5%]vs 1例[1%]）。

　　在UC2中，最常报告的不良事件是痤疮（45mg组344例中有24例[7%]，安慰剂组177例中有3例[2%]）。在两项诱导研究中，与安慰剂组相比，乌帕替尼45mg组的严重不良事件和导致停药的不良事件发生率较低（UC1组为8例[3%]vs 9例（6%），UC2组为11例[3%]vs 8例[5%]；UC1中导致停药的不良事件为6例[2%]vs 14例[9%]，UC2中为6例[2%]vs 9例[5%]）。

　　在UC3中，最常报告的不良事件（≥5%）是溃疡性结肠炎恶化（15mg组148例中的19例[13%]vs 30mg组154例中的11例[7%]vs安慰剂组149例中的45例[30%]）、鼻咽炎（18例[12%]vs 22例[14%]vs 15例[10%]）、肌酸激酶升高（9例[6%]vs 13例[8%]vs 3例[2%]），关节痛（9例[6%]vs 5例[3%]vs 15例[10%]）和上呼吸道感染（7例[5%]vs 9例[6%]vs 6例[4%]）。

　　两组的严重不良事件（10例[7%]vs 9例[6]vs 19例[13%]）和导致停药的不良事件（6例[4%]vs 10例[6]vs 17例[11%]）的比例均低于安慰剂组。癌症事件、已判定的重大心脏不良事件或静脉血栓栓塞的报告很少，没有与治疗相关的死亡。这项研究的一个局限性是仅对8周诱导和52周维持的治疗方案进行研究，患者接触机会有限，这可能会限制低发病率（如恶性肿瘤）不良事件的检测和解释。正在进行的长期扩展研究可以进一步描述乌帕替尼在溃疡性结肠炎中的长期安全性。另一个局限性是在维持治疗期间缺乏剂量调整（例如，若15mg剂量无效，患者不能恢复服用45mg或增加至30mg）。

　　该方案的有效性和安全性数据支持乌帕替尼作为中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者的一种有前景的治疗选择。

　　尽管目前有许多治疗方法，但仍有大量未满足的治疗需求。作为一种口服小分子药物，乌帕替尼在生物制剂治疗的基础上提供了一个新的选择，可能增加治疗依从性和降低免疫原性。

　　目前，乌帕替尼缓释片的第四个适应症在华获批，用于治疗对一种或多种肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂应答不佳或不耐受或禁忌的中度至重度活动性溃疡性结肠炎(UC)成人患者。

　　目前，乌帕替尼在全球获批的适应症包括：（1）中重度活动性类风湿关节炎；（2）活动性银屑病关节炎；（3）中重度特应性皮炎；（4）活动性强直性脊柱炎；（5）中重度溃疡性结肠炎；（6）中轴型脊柱关节炎。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：乌帕替尼(UPADACITINIB/RINVOQ)可以治疗的病症有哪些？

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