ABL激酶中的肉豆蔻酰口袋是其自身的负向调控位点，通过与ABL自身的肉豆蔻酰化N端结合启动变构调节，使ABL激酶保持抑制构象。在CML中，BCR蛋白替代了ABL1原本的N端，使该口袋失去调控功能。阿西米尼通过强力结合BCR-ABL1肉豆蔻酰口袋(Kd[解离常数]=0.5 nM-0.8 nM)，从而恢复对ABL激酶的抑制。阿西米尼具有高特异性(IC50=1-20 nM)和高选择性。体外研究数据显示，阿西米尼对所有TKI常见耐药位点的突变都具有活性（包括T315I），阿西米尼和传统TKI（例如尼洛替尼）联合是一种对抗突变耐药的有效策略。

　　人体内药代动力学结果显示，阿西米尼单次给药后，随着暴露剂量比例的增加，药物迅速吸收（中位Tmax[达峰时间]2-3小时）；在重复给药后，阿西米尼药物在体内有少量（<2倍）到中量（大约2倍）的累积；阿西米尼药物半衰期为5-6个小时。

　　在2020年美国血液学会（ASH）年会12月8日进行的全体科学会议上，一项全球多中心3期随机对照研究——ASCEMBL研究入选LBA口头报告研究，备受瞩目，这项研究旨在比较口服asciminib与博舒替尼对既往应用≥2个酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗的慢性粒细胞性白血病（CML）-慢性期（CP）患者中的治疗效果。这项研究将探讨作为二线治疗asciminib是否优于博舒替尼。

　　研究将先前接受过≥2个TKI治疗的CML-CP成人患者以2：1比例随机分配至每日2次40 mg asciminib组或每日1次500 mg博舒替尼组。根据基线时主要的细胞遗传学反应（MCyR；Ph+中期≤35％）进行2：1分层随机。如果在筛查时BCR-ABL1国际标准值（IS）>0.1％（19例BCR-ABL1IS<1％）并且不能耐受其最新TKI治疗的患者入选。根据研究者的判断，允许在博舒替尼上治疗失败的患者（根据2013年欧洲Leukemia Net建议）转换为asciminib。排除具有博舒替尼耐药的突变T315I或V299L突变患者。主要研究终点为24周时的主要分子反应（MMR）率。研究报告了ASCEMBL研究的主要疗效和安全性结果（末次随访日期为2020年5月25日）。

　　研究结果显示，总共233例CML-CP患者被随机分配接受asciminib（n=157）或博舒替尼（n=76）治疗，接受asciminib组的患者中因无效或终止接受最后一次TKI治疗的比例较低，并且接受过≥3线的先前TKI治疗的患者较少（表1）。在末次随访时，分别有97例（61.8％）和23例（30.3％）患者仍在接受治疗；停药最常见的原因是缺乏疗效（asciminib，33例[21.0％]；博舒替尼，24例[31.6％]）。治疗6个月后，BCR-ABL1>10％或Ph+>65％常常是无效的（asciminib 10.8％，博舒替尼25.0％）。因缺乏疗效而中止博舒替尼治疗的24例患者中，有22例转为asciminib治疗。在基线上asciminib组上有12.7％的患者存在BCR-ABL1 IS≥1突变（最常见的是F359C/V）；在博舒替尼组有17.1％的患者存在突变（最常见的是M244V和F317L）。从随机分组到末次随访时间，平均随访时间为14.9个月。阿西米尼中位治疗持续时间为43.4周（范围0.1～129.9），博舒替尼为29.2周（范围1.0～117.0）。中位相对剂量强度为99.7％（87～100）和95.4％（74～100）。

　　阿西米尼组和博舒替尼组在24周时的MMR率分别为25.5％和13.2％，达到主要研究终点。调整基线时的MCyR状态后，在24周时，MMR的组间疗效差为12.2％（95％CI，2.19～22.3：2P=0.029）。获得MMR的患者中，asciminib组和博舒替尼组获得MMR中位时间分别为12.7周和14.3周。第24周asciminib组（17[10.8％]和14[8.9％]）比博舒替尼组（4[5.3％]，1[1.3％]）更多患者获得深度分子反应（MR4和MR4.5）。第24周asciminib的完全细胞遗传学缓解（CCyR）率为40.8％，而博舒替尼为24.2％。亚组分析表明，在大多数主要人口统计学和预后亚组中，包括在接受≥3个先前TKI的患者中和因治疗失败而中断了先前TKI的患者中，在24周时，asciminib的MMR率均优于博舒替尼。

　　阿西米尼组比博舒替尼组发生≥3级不良事件（AE）分别为50.6％和60.5％。因不良事件而终止治疗的阿西米尼组（5.8％）比博舒替尼组（21.1％）低。阿西米尼组发生≥3级AE和需要中断剂量和（或）调整剂量的AE的发生率低于博舒替尼组。两组最常见的≥3级AE（发生率>10％）为血小板减少症（17.3％vs.6.6％），中性粒细胞减少症（14.7％vs.11.8％），腹泻（0％vs.10.5％），丙氨酸转氨酶升高（0.6％vs.14.5％）。在治疗过程中，asciminib组死亡2例（1.3％）（缺血性中风和动脉栓塞各1例），博舒替尼组死亡1例（败血症性休克）（1.3％）。

　　研究结论认为，通过对耐药/不耐受CML患者的随机对照研究，首次证实“first-in-class”新药STAMP抑制剂asciminib比博舒替尼有效率高（主要观察终点），更高的MMR率和良好的安全性。这些结果支持将asciminib用作CML中的新治疗选择，尤其是在接受≥2个先前TKI的耐药/不耐受CML患者中。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿西米尼/阿西米尼布(SCEMBLIX)在慢性粒细胞白血病中的有效性如何？

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