针对致癌驱动突变和免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)彻底改变了转移性肺癌患者的治疗。然而，尽管许多患者的初始反应率很高，生存率也有所提高，但转移性癌症仍然无法治愈。细胞毒性化疗仍然是癌症缺乏可操作的致癌驱动因素或对靶向药物或免疫疗法产生获得性耐药性的患者的标准治疗。单独的ICI对大多数患者无效，并且在肿瘤含有某些致癌驱动因素的个体中显示出更少的益处。

　　作者之前的工作确定了乳腺癌中的旁分泌炎症环，它破坏了肿瘤和周围髓细胞的微环境，包括TNF-α、CXCL1/2和S100A85。简言之，化疗在产生TNF-α的基质内皮细胞中诱导细胞应激。内皮细胞生成的TNF-α随后触发癌症细胞表达CXCL1/2，随后招募表达CXCR2(CXCL1/2受体)的CD11b+Gr1+髓源性抑制细胞。这些髓系细胞产生S100A8，从而提高癌症细胞的存活率并触发转移。因此，肿瘤对化疗不敏感，并且具有高度转移性。Acharya博士证明，在任何水平上阻断旁分泌炎症循环都足以消除化疗耐药性和转移性传播。这种旁分泌炎症环的成分在肺癌中也被激活。肺癌患者和肺腺癌动物模型的血清中TNF-α增加。因此，作者假设类似的抗炎策略可以提高化疗的疗效，并阻断癌症转移形成的生物学机制。

　　多种抗TNF-α药物，包括赛妥珠单抗、英夫利昔单抗和阿达木单抗，已成为治疗类风湿性关节炎和炎症性肠病的主要药物。抗TNF-α药物在用于肺癌患者和接受化疗的其他实体瘤患者时没有造成额外的安全问题。因此，TNF-α抑制剂可能会增强化疗效果，并破坏癌症的转移过程。赛妥珠单抗是一种理想的候选药物，因为它是唯一利用缺乏Fc区的人源化TNF-α抗体Fab片段的TNF-α拮抗剂。这避免了补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，因为所有其他抗TNF药物都存在机制混杂因素。因此，作者进行了临床前研究和I期临床试验，以测试赛妥珠单抗与顺铂化疗对肺腺癌患者的疗效。在本研究中，作者验证了赛妥珠单抗在I期临床试验的耐受性和初步疗效。

　　作者在一项针对18名IV期肺腺癌成年患者的开放标签I期临床试验(NCT02120807)中评估了赛妥珠单抗联合顺铂和培美曲塞的安全性、有效性和药效学效果。作者对16名肺腺癌患者的反应进行了评估。观察到9个部分反应，中位反应持续时间为9.0个月，中位无进展生存期(PFS)为7.1个月，中位总生存期(OS)为22.6个月。

　　通过ELISA进行的一系列外周细胞因子评估显示，与单独化疗相比，接受赛妥珠单抗和化疗的患者的TNF-α有显著和早期的抑制作用。S100A8水平在治疗组随时间下降，在对照组随时间增加。TNF-α与PFS显著相关，并表现出与OS相关的趋势。对照组TNF-α的变化与PFS或OS无关。S100A8也与PFS和OS显著相关。通过时间依赖性建模以探索TNF-α和S100A8与PFS和OS之间的关系，其显示出随着TNF-α和S100A8的增加，PFS恶化。

　　在顺铂和培美曲塞的化疗基础上加入标准剂量的400 mg赛妥珠单抗，患者耐受性良好，并证明了对与旁分泌炎症循环相关的外周细胞因子的有效抑制作用。这项研究是将临床前发现转化为患者的必要研究。作者计划进行进一步的研究，以验证赛妥珠单抗联合化疗更好的疗效和耐受性，评估联合用药对延缓转移性疾病发展的影响，并更好地评估其对免疫微环境的影响。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：赛妥珠单抗/戈沙妥珠单抗(TRODELVY)功效与作用机制

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