伏立诺他 ，英文名为Vorinostat，商品名为Zolinza，化学名为Suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA)，于2006年10月26日美国FDA批准上市。用于治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的T细胞淋巴瘤(CTCL,一种非霍奇金淋巴瘤)。伏立诺他特异性地结合并阻断组蛋白去乙酰化(Histonedeacetylases HDAC)过程，进而阻止肿瘤细胞的基因表达，诱导肿瘤细胞凋亡。伏立诺他是首个HDAC抑制剂，了解它的研发历程，对于其他HDAC抑制剂的新药开发有重要意义。

　　失败的意义在于为成功积累经验，HMBA虽然没有成为新药，但它为活性更高的化合物提供了结构与活性之间的关系。HMBA的靶点尚不明确，盲目地合成新化合物可能会南辕北辙。研究人员仔细回想之前的研究，为什么是DMSO与那些极性较大的化合物的活性较好呢？所以他们猜想，这些化合物可能与某些金属结合或者与受体形成较为牢固的氢键。这个猜想很是关键，为以后的药物设计的成功奠定了基础。研究人员继续寻找极性更大的基团，在异羟肟酸基这里找到突破口。异羟肟酸基既可以与Zn2+等离子发生络合作用，也极易形成氢键。研究人员合成了许多双异羟肟酸基化合物，其中双异羟肟辛二酸(SBHA)的活性令人满意。双异羟肟酸基团比双酰胺基团的活性强很多。

　　地西他滨联合伏立诺他和FLAG的推荐2期剂量为10 mg/m2。扩大的队列设计允许进行疗效评估，35名可评估患者的总体反应率为54%（16名完全反应(CR)和3名完全反应伴血液学恢复不完全(CRi)）。90%的应答者通过集中流式细胞术实现了最小残留疾病(MRD)阴性(<0.1%)，84%(n=16)成功进行了造血干细胞移植。

　　MRD阴性患者的2年总生存率为75.6%[95%CI：47.3%，90.1%]，而残留疾病(p<0.001)患者的两年总生存率为17.9%[95%CI：4.4%，38.8%]。

　　12名受试者(34%)已知表观遗传改变，其中8名(67%)达到CR，其中7名(88%)为MRD阴性。相关药效学证明了地西他滨和伏立诺他的生物活性，并确定了无反应患者的特定基因富集特征。

　　有研究报道了伏立诺他 （Vorinostat,为组蛋白脱乙酰酶抑制剂，能通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控而发挥作用，用于治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤）和奥沙利铂联合治疗HCC具有协同作用

　　研究者用伏立诺他和奥沙利铂处理SMMC7721、BEL7402和HepG2三种肝癌细胞系，并进行细胞毒实验、体外成瘤实验、细胞周期分析、凋亡分析、蛋白质印迹分析、动物模型研究、免疫组织化学和定量PCR检测。

　　结果发现，伏立诺他 和奥沙利铂可抑制SMMC7721、BEL7402和HepG2三种肝癌细胞系的增殖。这三种细胞系的联合指数（CI）值均<1，剂量降低指数值均大于1，表明两种药物联合使用具有协同作用。分析显示，伏立诺他和奥沙利铂的共同给药诱导G2/M期阻滞，触发半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶依赖性细胞凋亡，并在体外和体内均降低致瘤性。同时，伏立诺他可抑制奥沙利铂诱导的BRCA1表达。

　　值得注意的是，SAHA与HMBA的分子式中都含有6个亚甲基，说明这6个亚甲基在该类化合物中是不可或缺的。之后，研究人员又合成了比SBHA活性还要高6倍的化合物HASA。在考察完活性、稳定性等性质之后，HASA各项指标均胜出，成为有前途的先导化合物。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伏立诺他(ZOLINZA/VORINOSTA)治疗细胞淋巴癌有提升吗？

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