一项在美国5个临床中心开展的I期剂量递增和扩展临床试验，分为递增阶段1（ES1），剂量递增2（ES2）和扩展队列。符合条件的患者为年龄≥18岁，根据《欧洲骨髓纤维化分级共识》，经病理证实的PMF、PPV-MF或PET-MF（根据世界卫生组织诊断标准），伴随≥1级骨髓纤维化，DIPSS-Plus分类为中危-1、中危-2或高危。入组受试者需要服用固定剂量的芦可替尼≥8周，并继续接受研究入组时的MTD治疗。与芦可替尼联合使用的厄布利塞推荐剂量使用改良的3+3剂量递增设计确定。评估安全性、药代动力学和有效性结果，并使用新型脾脏自动分割模型自动计算脾脏体积。

　　2015-07-13至2019-07-23期间，共纳入37例既往接受芦可替尼治疗的MF患者，其中11例纳入ES1，4例纳入ES2，22例纳入扩展队列。患者基线特征见表1。既往接受芦可替尼治疗并评估缓解情况的37例MF患者中，中位年龄67岁；62%为男性；89%患者ECOG体能状况评分（PS）≤2。入组前芦可替尼的中位持续给药时间为54.7（8-536）周。ES1和ES2患者以接受固定剂量的芦可替尼开始治疗[入组时芦可替尼的中位剂量为15（范围：5-20）mg BID]，联合400‐800mg（MTD：600mg）厄布利塞给药，每日1次。继续上述方案治疗直至出现疾病进展、不可耐受的毒性或撤回知情同意。中位治疗周期为8（1-34）。

　　既往接受芦可替尼治疗的37例MF患者中，32例接受基因检测的受试者中，31例（97%）携带MPN驱动突变：16例（50%）JAK2 V617F、10例（31%）CALR（52bp缺失的5bp插入）和5例（16%）MPL 515W突变。1例（3%）患者为“三阴性”MF。研究登记时，根据DIPSS-Plus，约24%、32%和38%的患者分别归类为高危、中危-2和中危-1。6例（16.2%）患者的血小板计数<100 x109/L，22例（59.4%）血红蛋白含量<10 g/dL，34例（91.9%）患者对既往芦可替尼单药治疗未达到脾脏CR。可评估的36例患者中，13例（36.1%）存在异常核型，其中7例携带不良预后核型（包括复杂核型、del（7q），11q23异常）。

　　ES1中，厄布利塞的起始剂量为每日400mg。在3+3设计中，厄布利塞剂量以200mg的增量递增（有两个剂量递减水平），在不考虑芦可替尼慢性剂量的情况下确定厄布利塞的MTD。接受厄布利塞800mg治疗的2例患者（分别与15 mg和10 mg芦可替尼联合用药）在第1个治疗周期期间，均出现无症状的3级血清淀粉酶和脂肪酶升高，且在用药后持续存在，符合DLT标准。2例患者的血浆厄布利塞峰值浓度比其他接受800mg厄布利塞治疗的其他患者高出1.5-2倍，但稳态血药水平相当。ES1或ES2中接受较低剂量厄布利塞治疗的患者未见DLT。因此，厄布利塞的MTD为每日600mg，所有后续患者均接受600mg厄布利塞联合芦可替尼治疗。

　　共37例既往接受芦可替尼治疗的MF患者进行疗效评估。疗效评估包括骨髓检查、血液学指标和症状评估，以及基于CT扫描使用脾脏自动分割模型自动计算脾脏体积。根据修订的IWG‐MRT缓解标准，2例患者获得CR。入组前，1号患者在其耐受的芦可替尼最大剂量下出现脾肿大、贫血和血小板增多症。研究中，经过15个周期的联合治疗，该患者获得CR，并进行无关全相合异基因HSCT。2号患者既往对芦可替尼有良好的缓解（症状缓解，脾脏缩小[SVR]≥35%），但在单药治疗15个月后出现症状快速发作和脾脏肿大。入组后，该患者在5个周期的联合治疗后获得CR，且仍处于CR，接受治疗已经超过56个周期。

　　对于芦可替尼治疗效果不佳或治疗后复发的患者，现有疗法有限，在芦可替尼的基础上或联合厄布利塞具有良好的耐受性，可明显改善患者症状、缩小脾脏体积、增加血红蛋白水平，在治疗中和治疗后能长期获益。未来对于这部分患者，可考虑联合厄布利塞进行治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：厄布利塞(UMBRALISIB/UKONIQ)淋巴细胞性瘤患者能够诱导良好的缓解？

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